当今最有前途的抗癌武器是使用能够指导免疫系统对抗肿瘤的疗法。一种方法-免疫检查点封锁-旨在规避阻止免疫系统攻击健康组织的“关闭开关”，但也可以屏蔽肿瘤免受免疫反应。这些药物在一些但不是所有患者中都取得了显着的成功，并且在少数患者中已经实现了长期存活。

现在马萨诸塞州综合医院(MGH)研究人员的一项研究已经确定了一种令人惊讶的抗免疫检查点阻滞机制。在他们在线发表在“科学转化医学”上的论文中，研究人员描述了在几种癌症小鼠模型中，在几分钟内，巨噬细胞将基于抗体的药物设计用于阻断免疫抑制分子PD-1。他们还确定了这种药物捕获背后的分子机制，这可能导致阻止该过程的方法。

“免疫检查点受体阻滞剂是非常有效的，部分患者，但不是别人，而我们目前的理解为什么处理工作或失败的能力是相当有限的，”的Mikael Pittet博士的主任说，癌症免疫计划在MGH系统生物学中心和该报告的高级作者。“利用高分辨率分子成像实时跟踪免疫检查点药物，我们能够发现正在发生的事情，设计出延长药物与靶标结合时间的方法，并提高我们模型的治疗效果。”

免疫检查点分子如PD-1在CD8 T细胞表面表达-免疫系统的“杀伤细胞”攻击受损或患病的细胞，包括癌细胞-并起到抑制不适当的T细胞反应的作用。阻断检查点分子控制的通路的单克隆抗体是目前检查点封锁药物的基础。MGH团队使用活体显微镜-通过微小的植入窗检查活体动物的生物过程-追踪抗-DD-1药物在小鼠结肠癌模型中的活性。

如所预期的，观察到标记的抗体在几分钟内与CD8T细胞上的PD-1分子结合。但仅仅20分钟后，这种药就被肿瘤内的巨噬细胞吸收了。在黑素瘤和肺癌的模型中观察到与CD8T细胞上的PD-1分子快速抗体结合，然后是巨噬细胞摄取的相同过程。为了确定如何从T细胞中除去抗体，研究人员首先证实巨噬细胞既不表达PD-1分子也不摄取不与T细胞结合的抗体。

在小鼠和人肿瘤细胞中的实验表明，通过Fc区的相互作用完成抗体去除-Fc区与免疫细胞的作用和指导免疫细胞的作用的部分-以及巨噬细胞表面上的Fc受体的相互作用。在抗PD-1处理之前施用Fc受体抑制剂既延长了药物与CD8T细胞的结合，又导致小鼠模型中完全肿瘤消失。类似的策略是否可以改善人类患者免疫检查点阻断的结果可以通过目前的临床试验来回答，这些临床试验将免疫检查点阻断剂与靶向巨噬细胞的药物结合起来，巨噬细胞对癌症具有许多不利影响。

“如果没有在细胞水平上动态成像药物作用的方法，我们的观察是不可能的，”哈佛医学院放射学副教授皮特特说。“我们在活动物中成像抗PD-1的平台可以很容易地适应研究额外的检查点封锁剂，因此我们正在建立一个程序来跟踪细胞相互作用，这将使我们能够破译药物机制，并希望更好地利用知识进入工程疗法。”