过去二十年，人类遗传学、基因组学、生物信息学等领域的发展为创新疗法的研发奠定了基础，现代医学研究实现了前所未有的巨大飞跃。越来越多的疾病治疗开始改变传统的外部干预方式，转而研究通过调动人体内在机制来治疗疾病。

       在众多研究领域中，人体内在的氧气调节机制一直以来是科学家们重点研究的对象。身体内的细胞和组织如何调节和适应氧气水平的变化？直至20世纪90年代，HIF（低氧诱导因子）通路被发现，谜题才被解开。

       创新HIF机制如何被发现？

       1992年,美国科学家Gregg Semenza在动物细胞内首次发现一种在低氧条件下可增加促红细胞生成素（EPO）转录的蛋白—HIF-1，动物细胞内在氧气调节机制HIF首次进入人类视野。2002年，美国科学家William Kaelin和英国科学家Peter Ratcliff的团队发现脯氨酰羟化酶（PHD）能够调节HIF的活性和稳定性，是打通HIF通路的 “开关”。

       研究发现，HIF-1主要由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成。正常氧含量条件下， HIF-1α会透过PHD羟基化，被泛素一蛋白酶水解复合体降解。在缺氧条件下，PHD被抑制，HIF-1稳定表达，进而发挥其调节多种基因的转录的作用。

       全新HIF机制的发现不仅帮助科学家进一步了解身体的内在机制，更为多个疾病领域，如贫血，心血管疾病和癌症的治疗提供了新思路。2016年，Gregg Semenza、William Kaelin和Peter Ratcliff也因发现HIF通路而获得Lasker基础医学奖。

       HIF机制临床应用首个突破：肾性贫血治疗

       HIF机制已被发现，如何将HIF机制真正应用于临床医学随即成为值得探索的全新领域。其中，HIF-脯氨酰羟化酶研究平台奠基人之一的林跃博士和其团队，花费了多年时间研究HIF-PHD及其抑制剂的应用，最终在贫血测试中找到了答案：“我们做血液试验的时候，也想到了做贫血的测试。实验中间，白鼠的颜色都是白色的，渐渐它的皮肤开始变红，白里透红而且越透越红，高剂量的更红。我们就知道，有结果了。”

       低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）能模拟人体内在的生理状态，通过抑制PHD而激活HIF通路，刺激肝 脏合成EPO，同时还能通过抑制铁调素而增加铁的吸收与利用，这一特点对于慢性肾 脏病（CKD）患者的贫血纠正具有重要意义，这也启发了研究者将肾性贫血治疗作为HIF临床应用研究的重要突破方向。

       30年未有创新疗法，肾性贫血治疗达标率低下

       肾性贫血是CKD患者常见的并发症之一，主要指由于肾功能的衰退和铁代谢的紊乱引起EPO的相对或绝对不足。调查显示，中国透析患者中，贫血治疗平均达标比例只有21.3%。传统的肾性贫血治疗包括注射促红素、铁剂补充和输血这样的外部方式，但是这些治疗手段存在一定局限。

       对于传统治疗手段治疗达标率低的原因，空军军医大学西京医院的孙世仁教授解释，由于肾性贫血病因复杂，发生机制并不限于EPO不足，还受很多其它因素的影响，例如炎症和铁的吸收。现有治疗方案存在一定局限性，临床使用时也存在用药安全性考量。因此，突破现有治疗药物的局限性，发展全新机制的治疗药物非常有必要。

       复旦大学附属华山医院林善锬教授指出，启动低氧诱导因子可以纠正CKD贫血，减轻多种肾 脏疾病动物模型病变程度。对低氧诱导因子的研究，以及靶点药物的研发，在肾 脏病的治疗方面具有较大前景。

       HIF-PHI临床优势显著，革新肾性贫血治疗

       目前，基于HIF机制的HIF-PHI类药物已陆续进入临床试验阶段。其中，罗沙司他率先在中国完成临床试验并且获批，用于治疗慢性肾病透析患者的肾性贫血治疗，成为全球首个获批的基于HIF机制的创新药。

       在解读罗沙司他临床试验时，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授介绍，罗沙司他对于透析和非透析患者都可以平稳升高血红蛋白（Hb），有效性不受炎症状态影响，降低铁调素水平，并具有良好的耐受性，有效且安全地纠正贫血。同时，罗沙司他采取口服方式减轻治疗痛苦，将有助于提高患者治疗依从性。

       HIF-PHI类药物在肾性贫血临床治疗中的成功应用，为HIF机制在其他疾病领域的应用带来更多可能性。一些研究报道表明，HIF-PHI或将使其他疾病领域获益，如：缺血缺氧损伤，感染、伤口愈合、炎症，炎性疾病和动脉粥样硬化等。此外，林善琰教授表示，HIF机制还有很大的临床潜能尚未挖掘，例如降低血脂和胆固醇，糖尿病的治疗和急性大手术后肾功能恢复等，这些都是可以展望的方向。

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