重新编程免疫细胞以对抗癌症的CAR T细胞疗法已经在一些对其他治疗没有反应的血癌患者中显示出巨大的希望。但到目前为止，尚未彻底检查能够起到抗癌反应的潜在生物学途径。
 
了解这些途径对于设计未来几代CAR T细胞疗法非常重要，包括减少副作用，预防治疗后复发，并使其有效对抗更常见的癌症，如实体瘤。
 
在8月21日发表在Science Signaling期刊上的一项研究中，福瑞德·哈金森癌症研究中心的研究人员使用实验室模型比较了两种不同CAR形式的T细胞信号模式，即“嵌合抗原受体”的简称。这是第一次比较诊所使用的两种常见CAR设计。
“免疫疗法领域在过去几年中引起了人们的兴趣，作为癌症治疗的新兴支柱，并且急需在临床上测试CAR T细胞疗法，”该论文的作者，福瑞德·哈金森癌症研究中心的科学主任Stanley Riddell博士说。
 
“当我们在2014年开始这项研究时，我们试图了解CAR T细胞治疗的生物学。现在我们更好地了解它是如何起作用的，我们对如何改进这种新药有了新的见解，这对于该领域至关重要。这可能会推进为更多类型的癌症（包括实体瘤）设计CAR T细胞疗法。”Riddell说。
 
CAR是合成受体，被工程化为一种称为T细胞的免疫细胞。从T细胞中伸出的CAR部分识别健康细胞中的癌细胞。在T细胞内的CAR部分具有不同的组分。其中有一种称为共刺激结构域的T细胞信号传导单位，它在Science Signaling论文中引起了人们的兴趣。
 
在他们的研究中，研究人员研究了用两种最常用的共刺激结构域构建的CAR之间的差异。具体来说，他们研究了这两种CAR的设计方式，称为CD28和4-1BB；发信号通知他们的T细胞动员癌症，以及它们如何影响实验室培养皿和小鼠体内T细胞的行为和对人类癌细胞的有效性。
 
“人们对将T细胞靶向癌症感兴趣，但很少有人知道CAR对T细胞的指示，”第一作者，福瑞德·哈金森癌症研究中心和华盛顿大学的学生Alex Salter说。“我想研究CAR如何向T传递指令。”
 
研究人员发现两种类型的CAR都引发了相同的信号传导途径，但信号的时间和强度各不相同，CD28 CAR设计显示出更快更强的活动，4-1BB CAR显示更慢和更温和的激活。在淋巴瘤小鼠模型中的进一步测试显示4-1BB CAR在清除癌细胞方面更有效。
 
研究人员还发现：
 
称为Lck的T细胞中的信号蛋白在CD28 CAR设计中调节T细胞应答的强度，并且研究人员可以操纵它以微调CD28 CAR的响应。
 
4-1BB CAR T细胞显示出与T细胞记忆相关的基因的更高表达，表明4-1BB CAR信号传导可以产生可以存活更长并且维持其抗癌作用的T细胞。
 
“我们的研究结果表明，不同的CAR设计如何用于不同的目的，”Salter说。“CD28 CAR的更快，更强的反应可能对某些癌症有益，而较慢，持续时间较长的4-1BB CAR可能对其他癌症有益。”
 
通过一种称为质谱的方法，可以对涉及T细胞信号传导的蛋白质进行全面分析，共同作者的Amanda Paulovich博士是一位专家。Science Signaling论文是第一个使用质谱来测量临床相关T细胞中数千种蛋白质被激活以实现T细胞功能的论文。
 
“我们希望通过开发一套针对T细胞信号传导参与的磷酸化蛋白的靶向检测，我们可以帮助推进免疫治疗领域，为患者开发更有效的CAR T细胞疗法，”福瑞德·哈金森癌症研究中心临床研究部成员Paulovich说。
 
研究人员警告说，他们的研究结果并不意味着作为一种治疗方法，一种CAR比另一种CAR更好，但结果确实支持临床观察CAR如何在患者中发挥作用，并提供有关为什么一些患者会出现CAR T更强副作用，以及为什么有些人会在治疗后复发的见解。
 
福瑞德·哈金森癌症研究中心团队正在探索如何设计下一代CAR。对于这项工作，研究人员正在利用多反应监测质谱，这是Paulovich开发的一种单独技术，可以更快地研究下一代CAR设计。这些分析将补充她的实验室开发的其他分析，以量化影响肿瘤免疫系统功能的蛋白质。