卵巢癌是全球女性第7大常见癌症和第8大癌症死亡原因。全球范围内,发达国家卵巢癌发病率为9.1/10万,发展中国家为5.0/10万,5年生存率约为30-40%。根据最新Cancer Statistics数据显示,2017年美国约有21,290名女性新发诊断卵巢癌,14,180例卵巢癌患者死亡。
 
在我国,根据国家癌症中心《2018年全国最新癌症报告》显示约有52,100例女性被确诊为卵巢癌,约22,500例女性死于卵巢癌。其中,大约23%的卵巢癌发病与遗传性基因突变有关,其中65-85%的遗传性卵巢癌为BRCA突变所致。正常人群终生罹患卵巢癌的风险为1.4%,携带BRCA2突变的人罹患卵巢癌风险增加至11-17%,而BRCA1突变人群更是高达39%。
 
由于卵巢癌早期并无明显症状,且缺乏有效的筛查手段,因此将近75-80%的卵巢癌患者在确诊时,病情已经发展到了晚期。对于新诊断的晚期卵巢癌,治疗的主要目的是尽可能延缓疾病的进展,保证患者的生活质量,以达到完全缓解或治愈的目的。
 
以铂类药物为基础的化疗是晚期卵巢癌患者的标准一线治疗,但经治后绝大多数(大约70%)患者会出现疾病复发并需要接受挽救性治疗。因此,晚期卵巢癌患者急需一种新的治疗方法来防止或推迟疾病复发。
 
PARP全称为多聚ADP核糖多聚酶,PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物。合成致死简单来讲指的是,当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡,而这两种基因或蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。
 
一般认为,肿瘤细胞具有两种主要DNA损伤修复能力,一种是PARP参与的单链DNA修复,另一种是修复双链DNA断裂的同源重组修复(HRR)。如果同时削弱肿瘤细胞的两种DNA损伤修复机制可以诱导肿瘤细胞凋亡。
 
PARP是一个具有多功能酶的庞大家族,其中最重要的是PARP1。PARP1通过碱基切除修复机制在DNA单链损伤修复中起至关重要的作用。如果PARP功能被抑制就会导致DNA单链断裂的积累,进而会导致DNA双链断裂。
 
在正常情况下,当DNA双链断裂后可以被同源重复修复机制修复。其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能,就会引起HRR功能失常。
 
需要指出的是,虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起,但是它对其它肿瘤也可能产生疗效。许多肿瘤细胞虽然没有BRCA基因突变,但是由于其它原因导致HRR缺陷,这些肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感。
 
目前,PARP抑制剂已上市及在临床的国外产品如下: