非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%，而NSCLC患者中有很大一部分在确诊时已经处于晚期。因此，对于晚期NSCLC的治疗也越来越受到人们的重视。既往晚期NSCLC的标准治疗为含铂双药联合化疗，但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用十分有限。随着医学分子生物学技术的发展和肺癌分子发病机制的研究，以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）为靶点的分子靶向治疗在NSCLC的治疗中独领风骚。
 
其代表药物为吉非替尼和厄洛替尼，这两种EGFR-TKIs已在全世界范围内得到认可并被广泛用于晚期NSCLC的治疗，尤其是对于EGFR敏感突变者。然而，经过一段时间（中位时间为6~12月）的治疗后，大部分患者会对EGFR-TKIs产生耐药，其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药。本文综述了近年来NSCLC耐药机制的新进展及耐药后治疗的新策略。
 
共识一：EGFR突变型肺癌，建议检测BIM
 
治疗前应检测EGFR突变型肺癌的BIM以判断是否出现原发性耐药。BIM是BCL-2蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM上调引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡.其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM基因的2号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM亚型（BH3缺失），从而引起对EGFR TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。
 
共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制
 
Camidge将EGFR TKI耐药分为4类，包括：①出现耐药突变，如T790M突变；②旁路激活，如c-MET扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药，通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。另外K-ras基因突变和BRAF基因突变及细胞类型的转变、HER-2突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。
 
共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式
 
如出现局部进展，有增大或出现1~2处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS研究的结果，一线耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。
 
共识四：根据临床表现的治疗管理策略
 
这是一个非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时，要在对药物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。