北卡罗来纳州CHAPEL HILL-Angelman综合症是一种无法治愈的遗传性疾病。儿童长大后患有严重的智力障碍和一系列其他问题，可能最严重的是癫痫发作。现在，UNC医学院的科学家已经发现证据表明基因治疗可以预防癫痫易感性增强。
 
该研究发表在临床研究杂志上，这是科学家首次通过激活UBE3A基因的休眠拷贝来减少小鼠的癫痫易感性，从而可以取代有缺陷的突变体版本。在替换青少年中的缺陷基因减少癫痫发作时，替换成年小鼠中的错误基因没有效果。
 
北卡罗来纳大学的科学家们还发现了这一基因在Angelman综合征中的丢失，通过削弱抑制性神经元的正常活动来促进癫痫发作-这些细胞通常会使大脑回路不被过度刺激。
 
“这些研究结果对开发和测试Angelman综合征的疗法非常有用，”资深作者Benjamin D.Philpot博士说，他是细胞生物学和生理学系的Kenan杰出教授，UNC神经科学中心的副主任，UNC自闭症研究中心的成员。
 
以1965年首次描述它的儿科医生命名的安格曼综合症患者大约每2万人中就有一人患病，这意味着仅在美国就有超过16,000人患有这种综合症。该综合征是由单个基因UBE3A的功能丧失引起的，但有一个奇怪的转折：UBE3A的突变或缺失拷贝是从患者母亲遗传的。这种母体拷贝在神经元中至关重要，因为-由于原因尚不清楚-UBE3A的父本拷贝通过称为基因组印记的机制在这些细胞中沉默。
 
UBE3A编码一种在重要的细胞废物处理和基因调控系统中起作用的蛋白质。究竟如何在神经元中缺乏这种蛋白质导致Angelman综合症从未明确过。即便如此，科学家们一直致力于候选疗法，以恢复神经元中的UBE3A活性，从而预防或逆转该疾病的部分或全部特征。这些特征包括癫痫，其中约90%的Angelman综合征患者通常对标准的抗癫痫药物反应不佳。
 
该疾病的某些方面反映了产前和产后早期发育的异常，并且对于出生后数年开始的治疗可能永远不可逆。但癫痫通常不会在Angelman患者中开始，直到2或3岁，这表明早期更换UBE3A可能会治愈或预防它。Philpot及其同事决定调查基因复原的早期发生时间。他们利用了一个Angelman综合症小鼠模型，其中研究人员插入了UBE3A基因的工作副本，该基因将在脑细胞中休眠，直到科学家用化学开关打开它。
 
科学家们发现，开启UBE3A无法预防或逆转成人Angelman小鼠对癫痫发作的高度易感性。然而，当小鼠仅仅三周大时，打开基因使它们像普通小鼠一样对癫痫发作具有抗性。
 
“三周龄的老鼠对应于人类的早期童年，因此这表明儿童时期可能存在预防Angelman综合征癫痫的机会之窗，”第一作者Bin Gu博士说，他是博士后研究员。Philpot实验室完成了大部分关键实验。
 
Angelman综合症研究人员的另一个重要问题与受疾病影响的神经元有关。Philpot想知道，为了成功治疗这种情况，UBE3A活动是否需要在所有类型的神经元或某些神经元中恢复?
 
Philpot的研究小组从兴奋性神经元中去除了功能性UBE3A，从而触发了连接神经元的活动，并观察到所得小鼠未受影响。然后他们仅在抑制性神经元中阻断基因，其活性通常平静并调节连接的神经元，从而防止可引发癫痫发作的神经活动过度。随着UBE3A从抑制性神经元中消失，小鼠变得更容易癫痫发作，而不是UBE3A在所有神经元中都不存在。
 
“这个结果意味着，如果你想限制Angelman综合征中的癫痫症，你至少需要恢复UBE3A在抑制性神经元中的功能，”Philpot说。
 
研究人员在检查癫痫易发小鼠的大脑时，特别是在被称为海马体的大脑区域，研究了Angelman综合征癫痫发作机制的另一个线索。他们发现了神经网络(PNNs)的异常积聚-围绕神经元的结构并阻止它们建立新的连接。以前PNN形成异常与癫痫发作有关。科学家们发现，在UBE3A活性恢复的年轻小鼠中没有发生异常的PNN沉积。
 
菲尔波特说：“我们现在可以将这些异常的PNN视为增强癫痫易感性的生物标志物。”“我们现在想确定这些结构是否真的会引起癫痫发作的易感性，例如通过破坏抑制神经元通常会在这个大脑区域产生的连接。”
 
Philpot和UNC的合作者以及其他地方的其他研究人员正在研究潜在的Angelman综合症治疗方法，包括可以激活脑细胞中先前沉默的UBE3A父本拷贝的药物。