研究人员已经开发出一种有前景的靶向策略来治疗化疗耐药的急性髓性白血病(AML)和诊断测试,以确定哪些AML患者最有可能从这种治疗中获益。在小鼠模型中,实验性治疗在100%的动物中消除了所有疾病迹象(完全缓解),而接受标准治疗的那些全部死亡。结果发表在癌症发现的主要癌症期刊上。
“当我们看到结果时,我们感到很震惊,”资深作者,渥太华医院资深科学家,渥太华大学教授威廉斯坦福博士说。“如果这些研究结果在临床试验中有所体现,我们可以为今天几乎肯定会死于疾病的人们提供一种新的治疗方法。”
AML是成人中最常见的白血病类型,每年在加拿大和美国造成超过10,000人死亡。它起源于骨髓中的血液干细胞。40多年来,化疗一直是一线治疗。然而,在最初的反应之后,大约三分之一的人最初没有反应,另外40%到50%的人复发(他们的癌症复发)。这些人中的大多数最终死于他们的疾病。
斯坦福博士的研究重点是一种名为MTF2的蛋白质,它将化学标签置于某些基因附近,以帮助控制它们的表达(称为表观遗传学)。斯坦福博士此前发现MTF2在血液发育中起作用。然后,他与渥太华医院的血液学家Mitchell Sabloff博士合作,看看它是否也在血癌中起作用。
使用来自渥太华医院治疗的患者的AML样本,研究小组发现,MTF2活动正常的人在初始化疗后5年内活着的可能性是MTF2活性低的人的3倍。
“最初我们认为MTF2可能是识别可能受益于实验性治疗的患者的重要生物标志物,”斯坦福博士说。“但后来我们开始考虑,如果我们能够理解MTF2在做什么,也许我们可以利用这些信息来开发新的治疗方法。”
斯坦福博士及其同事随后发现,MTF2有助于在称为MDM2的基因附近放置化学标签,该基因已知可帮助细胞抵抗化疗。在具有正常MTF2的AML细胞中,该标签降低MDM2水平并确保细胞在化疗损伤时死亡。另一方面,具有低MTF2的AML细胞不能在MDM2上放置标签以降低其表达。即使暴露于高水平的化学疗法,这些细胞也能继续生存和分裂。
由于阻断或抑制MDM2的药物已经在其他类型的癌症的临床试验中进行了测试,该团队使用来自癌症对化疗具有抗性的患者的细胞在AML的小鼠模型中测试了这些。用MDM2抑制剂加化学疗法治疗的小鼠全部存活,直到实验在四个月后结束,并且没有癌症的证据,而仅用化学疗法治疗的小鼠全部死亡。
“临床前动物数据非常令人鼓舞,”渥太华医院的高级研究员Caryn Ito博士说,他开发了小鼠模型并共同领导了这项研究。“我们专业的基础和临床研究人员团队在这个项目上工作非常努力。我们对这些研究结果感到非常惊讶,我们希望很快就能将其转化为临床。”
研究人员现在正试图获得药物级MDM2抑制剂,以便在渥太华医院对AML患者进行试验。他们还筛选了批准的药物库,看看这些药物中是否有任何一种可以阻断MDM2。他们正在与一家生物技术公司合作开发一项测试,以确定对这些药物有反应的抗化疗药物的AML患者。他们还提交了与他们的发现有关的专利。
“我们仍有许多研究要做,但如果这样做可能会对世界各地的患者产生影响,”Sabloff博士说,他也是渥太华大学副教授,渥太华医院白血病主任该计划和该医院血液生物银行的联合主任。“我要感谢渥太华医院的许多患者,他们已经并将继续慷慨地为这项研究捐献血液和骨髓。”
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