一个小的p63在胚胎发育中有很长的路要走-而p63中的缺陷会导致出生缺陷，如裂隙调色板，融合的手指甚至缺失的肢体。但是一旦这项早期工作完成，p63就会沉默，从那时起安静地坐在基因组中。除非它被意外重新激活。当p63在成人基因组中恢复生命时，结果可能是癌症。通常在皮肤，肺，乳房和头颈部发现的所有鳞状细胞癌中超过一半涉及过量的p63活性。
 
研究人员已经知道p63可以驱动鳞状细胞癌。问题是如何处理它。不幸的是，简单地关闭p63是不可能的。因此，问题在于医生和研究人员如何干扰p63的作用，以保护患者免受其癌症影响。
 
今天，科罗拉多大学癌症中心研究人员在Joaquin Espinosa博士实验室工作的研究小组揭示了肺鳞状细胞癌中p63的活性，为这种已知的癌症病因提供了可行的药物开发途径。该研究发表在Cell Reports杂志上。
 
Espinosa说：“启动这项研究的问题是这个致癌基因p63是什么，它可以促进细胞增殖，以及为什么太多会导致癌症。”
 
为了回答这个问题，Espinosa及其同事，包括第一作者Christopher Abraham博士，使用CU癌症中心功能基因组学共享资源，通过全基因组CRISPR筛选细胞-一种能够分析数千种基因的尖端技术。一个实验。该小组开始于肺鳞状细胞癌细胞，其需要p63基因的致癌产物，即称为Np63a的蛋白质，以便增殖。然后该小组关闭了这些细胞中的生产Np63a。
 
当然，在那时，需要Np63a的这些癌细胞停止增殖。Espinosa及其同事假设Np63a已经抑制了关键肿瘤抑制基因的作用（关闭了关闭癌症的基因），现在没有Np63a，这些关键的抗增殖基因再次被允许接管并停止细胞分裂。
 
“这是癌基因和肿瘤抑制基因之间经典拉锯战的一个例子-基于这种平衡，你要么患有癌症，要么你没有，”埃斯皮诺萨说。
 
为了鉴定这些与Np63a发生翻斗的肿瘤抑制基因，该小组使用CRISPR屏幕关闭基因组中的数千个基因，以发现哪些基因在灭活后会允许这些癌细胞重新开始生长。（因此，哪些基因ΔNp63α抑制有助于癌症的生长）。
 
“我们筛选了整个基因组，并且有一个分子途径，超级清洁和超清晰，Np63a需要关闭以驱动鳞状细胞癌细胞的生长，”Espinosa说。
 
该途径中的关键肿瘤抑制基因是TGFB2和RHOA。
 
当该小组在518份肺鳞状细胞癌样本的已发表数据中查看癌症基因组图谱时，他们发现在活化Np63a的癌症中，约80％也显示出灭活的TGFB2和RHOA。
 
“Np63a关闭TGFB2和RHOA以促进癌症进展，这显然是鳞状细胞癌中普遍存在的现象，”Espinosa说。
 
针对Np63a的治疗途径似乎很清楚：激活TGFB2和RHOA。
 
“如果有办法提供模仿TGFB2的东西，也许我们可以阻止鳞状细胞癌的扩散，”Espinosa说。
 
或者，RHOA是一种可以在活性和非活性形式之间切换的酶。
 
“因此，如果你能找到能够锁定RHOA活性形式的药物，那么也会阻止细胞增殖，”Espinosa说。
 
“这是一种潜在的可药物通路，正在推动鳞状细胞癌的进展，”Espinosa说。“现在的挑战是利用这些知识进行治疗，找到一种方法来重新激活TGFB/RHOA途径，以挽救癌症患者的生命。”