近日,总部位于密歇根州安娜堡的Esperion公司宣布,其降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的在研组合药物180mg bempedoic acid(BA)/10mg ezetimibe(EZE)片剂,在关键3期临床试验Study 1002-046中取得了积极顶线数据。 高水平的LDL-C可导致动脉内壁和上壁的脂肪和胆固醇积聚,称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化可导致包括心脏病或中风在内的心血管事件。在美国,有7800万人(超过20%的人口)有较高的LDL-C。在欧洲和日本,LDL-C升高的人数分别达到有7300万和3000万。美国约有1300万动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)患者,即便使用最大耐受剂量的脂质修饰疗法,仍然有较高水平的LDL-C。这些患者有较高的心血管事件风险,其中超过600万的患者需要额外降低近30%的LDL-C水平来实现治疗目标。

Esperion致力于为患者提供每日一次的口服疗法来补充现有疗法,以帮助这些患者实现额外降低LDL-C的目标。BA是一款“first-in-class”的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂,能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成,并降低LDL-C水平。而EZE抑制NPC1L1(Niemann-Pick C1-Like 1),降低胃肠道内胆固醇的吸收,从而降低胆固醇对肝脏的输送。与他汀类药物相似,BA也降低高敏C反应蛋白(hsCRP),这是一个与心血管疾病相关的炎症的关键标志物。

此次公布的结果来自一个为期12周的随机、双盲、平行组、多中心的关键3期试验,旨在评估180mg BA/10mg EZE的组合片剂,与BA、EZE和安慰剂的单药治疗相比,对降低LDL-C的有效性和安全性。患者为ASCVD高危人群,和/或Hefh(杂合子家族性高胆固醇血症患者),以及经最大耐受他汀类药物治疗后仍然有多种危险因素的ASCVD患者。382名患者被随机按2:2:2:1比例分为4组,分别接受BA/EZE组合片剂,单药10mg BA,单药10mg EZE,和安慰剂。试验的主要终点为LDL-C的降低。次要终点包括:hsCRP,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),总胆固醇(TC)和载脂蛋白B(apoB)的变化,以及安全性和耐受性。  

试验结果显示:在治疗分析中,BA/EZE组合片剂组治疗降低LDL-C 35%(p <0.001),而安慰剂组降低3%,EZE组降低24%,BA组降低20%;在治疗意向分析中,BA/EZE组合片剂组的LDL-C降低32%,而安慰剂组降低3%(p <0.001),EZE组降低21%(p <0.001),BA组降低18%(p <0.001);BA/EZE组合片剂组治疗降低hsCRP 34%,而安慰剂组增加4%,EZE组降低9%,BA组降低20%;在一项他汀类药物不耐受患者的事后分析中,BA/EZE组合片剂组降低LDL-C 43%,安慰剂组降低1%的。此外,BA/EZE组合片剂显示出了良好的安全性和耐受性。

Esperion 3期试验执行委员会主席,休斯敦贝勒医学院心脏病学教授兼主任Christie M. Ballantyne博士表示:“我很高兴看到BA/EZE固定剂量组合药物积极的安全性和耐受性结果,这些结果与EZE单药类似。作为一名每天都需要面对具有挑战性患者的医生,我们需要给患者更多的治疗选择,降低LDL-C和hsCRP对于他们来说非常重要。”

“这些BA/EZE组合药物的关键试验结果非常引人注目。作为主攻脂质管理的公司,Esperion知道,额外降低35%的LDL-C可以帮助超过600万的ASCVD和/或HeFH患者,在已经服用最大耐受剂量他汀类药物的情况下,达到70mg/dL或更低的LDL-C水平,而这对大多数患者而言是难以企及的LDL-C目标水平。基于CANTOS标准,hsCRP是降低心血管疾病风险的关键标志,此次试验达到的hsCRP降低34%,是真正非比寻常的结果。Esperion有信心将给医生们提供迫切需要的治疗选择。这一组合药物可以帮助超过1200万已服用最大耐受剂量他汀类药物,但是LDL-C水平依然很高的美国患者,让他们方便且经济有效地降低LDL-C水平。”