患有罕见皮肤病(通常称为蝴蝶综合症)的患者,其导致慢性水疱和广泛的瘢痕形成,在患生命早期也会形成侵袭性和致命性的癌症。现在,由Sidney Kimmel癌症中心-杰斐逊健康研究所的研究人员领导的国际科学家小组发现,免疫系统相关酶是癌症发展的主要原因。该发现确定了新的治疗策略,并揭示了慢性炎症如何刺激癌症。
“我们首次描述了一种煽动组织损伤驱动的癌症的机制,”资深作者Andrew South博士说,他是杰斐逊(费城大学+托马斯杰斐逊大学)皮肤病学和皮肤生物学系的副教授。8月22日在“科学转化医学”杂志上发表了这项工作。
南博士研究了一种称为隐性营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB)的严重皮肤病。遗传性疾病使皮肤非常脆弱-即使最轻微的触摸也会造成损害,因为这种情况是由于基因突变导致皮肤层保持在一起所致。皮肤的小划痕或刷子很容易将各层分开并导致水泡不能很好地愈合。这通常会导致相当大的疤痕。大多数RDEB患者在生命早期也会患上称为鳞状细胞癌的皮肤癌。
“RDEB是一种皮肤病,会导致严重残疾和终生疼痛,”Cure EB(前Sohana研究基金)的创始人兼受托人Sharmila Collins说,他是RDEB孩子的母亲。“刺伤水疱和敷料伤口的日常工作需要数小时,非常痛苦并且对家庭生活产生深远的影响。经过多年的日常管理,患者很容易患上极具侵袭性的鳞状细胞癌,导致早逝。因此,研究这种特殊癌症的机制以治疗它是一个优先事项。我们很高兴能够支持研究人员处于这项工作的最前沿。“
鳞状细胞癌是一种癌症,其在组织中发展,其作为环境的屏障,例如皮肤,但也包括口腔,肺和子宫颈。许多人在阳光照射下会在皮肤上发生这种癌症,并且在早期发现时,皮肤的鳞状细胞癌是可以治愈的。但对于RDEB患者来说情况并非如此。他们的五年生存率接近于零。
南博士及其同事想要弄清楚为什么RDEB患者癌症如此频繁,以及它如此具有攻击性。他联系了世界各地的实验室和诊所,对这些患者进行了治疗,以尽可能多地收集RDEB鳞状细胞癌样本,包括Jefferson的成人EB患者诊所,这是为该群体提供癌症治疗的少数人之一。然后他和他的团队仔细检查了肿瘤的基因组成。
当研究人员检查RDEB患者肿瘤的基因序列时,他们发现一组称为载脂蛋白B编辑复合物(APOBEC)的酶引起了大部分癌症的突变。这些蛋白质通过编辑病原体和我们的核酸信息来帮助我们的免疫系统。例如,当APOBEC酶编辑我们的DNA信息时,它们会增加可用于抵抗感染的抗体的多样性。在RDEB患者中,持续组织损伤引起的炎症和微生物感染的持续威胁加剧了APOBEC的表达,导致酶攻击患者的DNA,然后产生致癌突变。
事实上,APOBEC的DNA变化占RDEB皮肤肿瘤突变的42%。在大多数皮肤癌患者中,APOBEC的活性较低,约占肿瘤突变的2%。这一发现意味着这些APOBEC改变将RDEB皮肤癌与阳光引起的皮肤癌区分开来。由于RDEB皮肤肿瘤在慢性伤口处发生,该发现进一步提供了炎症和组织损伤如何刺激癌症进展的机制。
“我们首次表明,不同的突变过程似乎可以促进由慢性组织损伤引起的癌症,正如在RDEB中观察到的那样。这可能是一种无形的力量,也会导致更广泛的癌症,”第一作者Raymond Cho说。,医学博士,博士,加州大学旧金山分校卫生皮肤科医师和加州大学旧金山分校皮肤病学系副教授。
然后,南博士及其同事研究了RDEB皮肤肿瘤与其他组织中的鳞状细胞癌相比,哪些基因关闭或开启以及关闭了多少。当研究人员将具有相似生物学功能的基因分组在一起时,他们发现RDEB皮肤癌与口腔内发生的癌症的共同点多于皮肤因紫外线照射而产生的癌症。这一发现表明,RDEB皮肤癌的作用更像是口腔鳞状细胞癌,而不是皮肤。与先前的研究表明,像RDEB皮肤癌一样,口腔鳞状细胞癌比皮肤更具攻击性,并且还有更多的APOBEC突变,South博士的发现表明口腔癌的治疗方法可能对RDEB皮肤癌有效。。
“我们应该在RDEB患者中治疗这些癌症,就像我们如何治疗口腔癌症一样,”南博士说。“这是这项研究的直接临床结果。”FDA批准用于治疗口腔鳞状细胞癌的免疫检查点抑制剂如nivolumab也可能对抗RDEB皮肤癌,但研究人员首先需要证明其功效。
“RDEB是一种破坏性和危及生命的疾病,对患者的生活质量有重大影响,没有经过批准的治疗方案。我们很荣幸与Andrew South博士合作,加快EB的治疗和治疗研究并带来希望EB研究合作伙伴执行董事Michael Hund表示,全世界家庭的治疗和治疗结果都是如此。
作为这项新工作的结果,国防部最近向南博士颁发了近175万美元的赠款,以确定是什么能够改变APOBEC的酶,并寻找能够阻止它们的化合物。“这些抑制剂可用于帮助预防RDEB患者的突变获得和皮肤癌发展,”南博士说。
发表评论 取消回复