传统的化合物库,受限于化合物合成成本高,存储空间要求大,筛选条件要求严苛及自动化程度要求高诸多限制,可供筛选的化合物库的容量往往在百万级。而先导化合物发现的重要条件就是需要有足够数量的化合物可供筛选。大型化合物库常需要经过数十年积累及大量持续的资金投入,对于中国致力于新药研发的公司,用常规方法建造一个数百万级的化合物库并非最佳选择。但科学家们追求更大化学空间的脚步从未停歇,并将目光聚集到了DNA编码化合物库技术领域。
RIP1抑制剂的发现就是DNA编码化合物技术应用的典型案例。
立项之初,葛兰素史克科学家Harris等分别使用基于荧光偏振筛选手段对内部包含40000化合物的激酶库进行筛选,同时使用高通量筛选技术对包含200万化合物的库进行筛选,均未得到理想的先导化合物。最后通过DNA编码化合物库技术对77亿化合物进行筛选,一次性得到了能够特异性与RIP1靶点结合并高效阻断TNF依赖的细胞通路的苗头化合物GSK281。在后续优化过程中,仅修改了杂环上两个原子后直接进入临床,目前该化合物处于II期临床研究。
相对于传统技术,DNA编码化合物库不仅能够触及更广阔的化学空间,由于对试剂需求量,硬件设施等要求相对更易实现,合成及筛选成本显著降低。
相对于传统技术,DEL技术不仅在筛选化合物数量及成本上有优势,在筛选效率及时间上也有优势。
通常合成一个DNA编码化合物库仅需几周时间,筛选百亿级化合物仅需几个月,很大程度上缩短了新药发现周期。此外,该技术针对成熟靶点能够快速高效发现全新结构的化合物,避免低水平重复;针对传统认为小分子成药困难的靶点能够筛选到苗头化合物,例如PPI类靶点,IL17靶点;针对新兴靶点能够高效寻找到Starting Point,为快速开展后续研究抢占该领域先机提供可能。
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