想象一下，醒来时，一个在你面前模糊的世界。走向厨房吃早餐，你会被疲惫的一波击中，你的胳膊和腿感觉像是铅。这是超过40万人患有多发性硬化症(MS)的现实，这是美国最常见的神经系统疾病之一。当身体攻击每个自身神经细胞(称为髓鞘)周围的保护性覆盖物时，MS会导致进行性神经和脑损伤。它会导致视力减退，腿部无力和麻木，最终导致残疾。有两种类型：复发缓解和初级进展。在复发缓解型MS(更常见的形式)中，患者经历症状发作，然后是恢复期。在原发进展型MS中，没有复发期和患者'虽然这种情况的记录可以追溯到几百年前，但仅在过去的25年中，第一批疗效适中的药物被批准用于治疗MS。尽管如此，直到去年才真正有一个很好的方法来控制它。2017年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了ocrelizumab，这种药物已被证明可以显着减缓疾病的进展，并且第一种被批准用于治疗原发进展型MS。它作为一种突破性药物被誉为头条新闻。

但为什么这种药物不会更快到来?

与流行的看法相反，大多数药物发现不是一个尤里卡的产物!这一刻，是世界各地科学家和医生共同研究，试验和错误以及坚持不懈的结果，每个人都从别人的发现和错误中学习。“药物发现可以随意散步，”耶鲁医学神经病学主席David A. Hafler说。“研究人员可以选择进行无数次实验。最终导致治愈的实验可能主要取决于机会。”Hafler博士知道：他发表了402篇论文，是最广泛引用的活神经学家之一，并且拥有数十年的医学复杂性第一手经验。他还在确定多发性硬化症的生物学过程中发挥了重要作用。“Ocrelizumab是治疗MS的重要里程碑，”Hafler博士说。“这种药物令人兴奋的是，它让我们深入了解它的原因。”

多发性硬化症是一种神秘的疾病

1868年，被称为“现代神经学之父”的让 - 玛丽·夏科(Jean-Marie Charcot)用一种(我们现在认为的)多发性硬化症解剖了已故患者的大脑，发现了硬化的斑块，表明神经受损，分散在整个白质中脊髓，脑干和脑。那时，科学界开始怀疑由于其症状的星座没有明显的根本原因而困扰医生的病症是一种影响神经系统的疾病。“这也是有史以来第一次将多发性硬化症确定为一种独特的疾病，”Hafler博士说，他的办公室里有一个Charcot博士的半身像。当新的显微镜技术允许科学家更详细地观察神经细胞时，Charcot博士的研究结果后来得到了证实。在20世纪初期，爱丁堡大学的科学家詹姆斯道森利用这项技术来观察多发性硬化患者血管周围的炎症和髓鞘(保护神经细胞的脂肪覆盖物)的损伤。这种伤害不像以前医生所见过的。那是什么导致了它?由于道森医生(以及后来的研究人员)描述了血管周围的炎症，一些科学家认为MS是由血液中流入大脑的毒素引起的。其他人通过阻止实验室动物的脑血流来模仿髓鞘的损伤，指出循环问题是潜在的原因。还有人认为MS可能是由病毒引起的。

因此，有不同的理论，但是在1933年纽约洛克菲勒研究所的托马斯·里弗斯为无情的髓鞘注射恒河猴时出现了一个很有希望的理论，这令人惊讶地导致免疫系统攻击自己的身体。那些猴子然后表现出类似于MS患者的症状。这个模型，现在被称为实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，被认为是一个突破 - 它允许科学家更仔细地观察生物体内发生的事情，其显示与MS患者相同类型的神经损伤。该模型还表明MS不是由病毒引起的。但就像病毒反应一样，这种疾病似乎仍然涉及免疫系统。1960年，神经免疫学家菲利普·帕特森(Philip Paterson)在现在的“经典”实验中，通过注射受影响的淋巴细胞(一种参与免疫反应的白细胞)，能够将类似MS的症状转移到来自EAE小鼠的健康大鼠。动物。他选择了淋巴细胞，因为它们是在已故MS患者大脑的斑块中发现的。“到目前为止，试图证明MS的其他假设正在陷入死胡同，而免疫系统理论似乎有腿，”哈弗勒博士说。“那就是我们决定追求的那个。”

MS将身体对抗自身

免疫系统引起了Hafler博士的兴趣 - 即使是小时候也是如此。作为一个10岁的孩子，他开始在玩具显微镜下观察自己的红血球和白血球(用针刺自己)。到了六年级，他知道自己想成为一名免疫学家。后来他继续在几位研究MS的世界着名科学家的带领下学习，包括Dale McFarlin，Henry Kunkel和Howard Weiner。从医学院毕业后，Hafler博士想要解决围绕多发性硬化的未解决的问题。“我对大脑和免疫系统很感兴趣，两者自然而然地聚集在一起，”他说。到目前为止，使用EAE模型的研究表明T细胞(白细胞是免疫反应的一部分)与多发性硬化之间存在联系。Hafler博士想要更好地了解这些细胞。在20世纪90年代，他的实验室是第一个重建可攻击髓鞘蛋白的T细胞的实验室，并于2002年在人类中发现了一种特殊类型的T细胞，它在完成任务后抑制或平静了免疫系统。这些称为调节性T细胞的细胞可防止身体在自身免疫反应中攻击自身细胞。他们在MS患者中有缺陷。

遗传成分

大约在同一时间，研究开始出现，表明患有MS的双胞胎患有相关的发病风险。但它很复杂：研究表明，MS发生在一小部分兄弟姐妹和非同一双胞胎中，但大约25%的同卵双胞胎。这意味着遗传学有必要做MS，但这不是唯一的原因。这种遗传成分对Hafler博士很有吸引力。“我对免疫学感到沮丧 - 活动过多，而且很难知道免疫系统的哪一部分需要研究，”他说。但是对于遗传学来说，有一条明确的前进道路。Hafler博士帮助创建了国际多发性硬化症遗传学联盟，该联盟汇集了来自18个国家的30个机构的研究人员。通过结合多项研究的数据，该联盟汇集了数千名被诊断患有MS的人的基因组数据，并将其与数千名无疾病的人进行了比较。结果，他们能够识别233种基因变体，这些基因组合在一起，增加了人们发展MS的机会。

意外发现

已建立的动物模型科学家正在研究MS仍然没有完全模仿这种情况。在20世纪90年代初他在实验室工作时，这是斯蒂芬·豪瑟的想法。这位科学家记得他的导师在马萨诸塞州综合医院完成神经病学住院期间告诉他的一些事情：EAE模型和多发性硬化症的病理学不同 - 具有类似MS的症状的小鼠的组织变化并不完全匹配那些人类MS。也许他的同事之所以无法找出MS的原因，可能是因为他们一直在对一个不准确的模型进行实验。Hauser博士花了数年时间尝试各种模型，并在1995年，他的研究团队终于能够诱导看起来与人类版本完全相同的MS。但还有更多的东西：T细胞的转移并没有像EAE模型那样引起MS。只是在他们将T细胞和B细胞抗体一起转移到他们能够诱导多发性硬化之后。这是一个惊喜。几十年来，科学家们只专注于T细胞。那么B细胞 - 免疫系统中另一种类型的免疫反应细胞 - 如何适应这种情况?

Hauser博士的假设是B细胞以某种方式触发T细胞引起MS攻击。他想尝试测试针对B细胞的药物。巧合的是，一种名为利妥昔单抗的新药刚被FDA批准用于治疗称为非霍奇金淋巴瘤的自身免疫性疾病。这是第一个针对B细胞的批准治疗。Hauser博士的研究小组于2008年发表了一项开创性的研究。该研究随访了104名MS患者，其中69名患者接受了利妥昔单抗治疗。与安慰剂组相比，利妥昔单抗患者新脑损伤的形成(MS患者对髓鞘发作的常见标志物)减少了91%。该研究表明，不仅B细胞以某种方式在引起疾病中发挥作用，而且当B细胞被药物耗尽时，脑部炎症几乎立即停止。六年后，经过多次临床试验，FDA批准了一种在利妥昔单抗后模拟的药物。这种药物是ocrelizumab。虽然目前尚不清楚这种药物是如何起作用的，但科学家们知道它可以去除循环中的B细胞，并且可以防止T细胞甲状腺激素的异常免疫反应。Ocrelizumab是第一种被批准用于原发进展型MS的药物，这是该疾病中最具侵袭性的形式，其中大脑和身体稳定地恶化。临床试验表明，服用ocrelizumab剂量的患者在24周后显示脑损伤明显减少，复发缓解型MS(最常见的MS)患者的复发率较低。该药物击败干扰素β1a，这是治疗MS的最常用药物之一，可降低年复发率和MRI扫描中出现的病变数量。

了解MS是一项持续的旅程

所以，有一些答案。但仍有更多问题。什么是B细胞对T细胞进行MS触发?基因在这一切中扮演什么角色?这些是Hafler博士实验室正在研究的问题。目前，他们正在使用称为单细胞RNA测序的新技术来观察MS患者治疗前后受影响的细胞类型，以更好地了解该病症的基本生物学基础。他的研究也与通常的科学方法背道而驰。“虽然大多数科学都是关于模型制作的，但我们决定首先观察并从中创建一个假设，”Hafler博士说。此外，之前的研究表明，盐和脂肪可能导致调节性T细胞功能障碍，这表明环境因素可能是一个难题。Hafler博士的实验室正在继续研究这些因素究竟会如何影响患者的MS风险。Ocrelizumab本身也不是道路的终点 - 没有研究来观察其长期副作用。从好的方面来看，其临床试验结果优于市场上其他所有MS药物，并将复发型MS患者的年复发率降低了50%。然而，它对患有原发进展型疾病的患者仅提供约25%的益处。这导致研究人员想知道是否存在不同的生物学机制。哈弗勒博士仍然充满希望。2014年，他的实验室在“自然”杂志上发表了一篇论文，描述了涉及各种条件的细胞基因。他们发现，参与传染多发性硬化症的细胞最多的是免疫细胞，而不是脑细胞，这进一步证实多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，而不是神经系统疾病。“这是我们现在所处的漫长而曲折的道路，”哈夫勒博士说。“它可能会持续到我们找到所有答案为止。但我们有最好的科学家在研究它，我相信它会在一起。”