“最近的技术进步使我们能够广泛了解横纹肌肉瘤，以更好地了解其细胞来源，并确定并优先考虑超出躯体(肿瘤)突变的脆弱性，”圣裘德助理成员，医学博士伊丽莎白·斯图尔特说。研究人员发现了几种在肿瘤细胞中被破坏的信号通路。 AZD1775或adavosertib抑制一种新发现的破坏途径中的酶。接下来进行了广泛的临床前测试，结果促使儿童肿瘤学组扩大了AZD1775和化疗药物伊立替康的多中心I / II期临床试验，以包括高风险的小儿横纹肌肉瘤患者。

“这项研究提供了一个模板，用于探索实体肿瘤的起源和脆弱性，不仅可以观察体细胞突变，还可以观察表观遗传变化以及这些变化如何在蛋白质表达和活性中发挥作用的差异，”圣裘德发育神经生物学系主任资深作者迈克尔博士说。 “该研究还强调了临床前模型和广泛的临床前测试如何帮助优先化和简化药物开发。”华盛顿大学麦克唐纳基因组研究所技术发展主任罗伯特富尔顿说：“随着基因组测序技术的改进，我们不断学习新的信息，不仅仅是关于某些癌症的基因改变，还有关于由癌症破坏的表观遗传变化和途径。这些知识对于开发更有效的药物和治疗策略至关重要。”

AZD1775通过广泛的临床前试验确定了治疗高风险横纹肌肉瘤的潜力，该试验始于筛选超过1,700种药物 - 肿瘤组合。该测试最终涉及跟踪数百只具有在肌肉中生长的人类横纹肌肉瘤肿瘤的小鼠中的几种有希望的候选药物的安全性和有效性。这些肿瘤称为原位患者来源的异种移植物，为药物的临床前试验提供了更为现实的模型。

随着中断的途径，研究人员发现横纹肌肉瘤的两个主要变种：胚胎和肺泡，发生在不同的发育时间点。“我们知道胚胎和肺泡横纹肌肉瘤涉及不同的突变，通常发生在身体的不同部位，并且在不同年龄的儿童中最常见，”斯图尔特说。 “现在我们有证据表明它们涉及在不同发育阶段活跃的基因，随着细胞变得更加专业化，肺泡横纹肌肉瘤在发育计划中进一步发生。”研究人员使用其他方法，包括RNA测序，比较基因表达和量化蛋白质表达(蛋白质组)和活性(磷酸化蛋白质组)。“蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析使我们有可能仔细研究解释肿瘤形成的途径，提供了对潜在漏洞的洞察。”斯图尔特说。