Entresto，大名鼎鼎的LCZ696，中文通用名沙库巴曲缬沙坦钠片，2015年7月被FDA首次批准上市用于射血分数降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的风险，被认为是诺华近年上市新药中最为重磅的一个，也被外界视为诺华管线中接班格列卫的核心产品，年销售额峰值预测可超过50亿美元。
 
Entresto的定价是4500美元/年，考虑到庞大的患者群体和长期用药直接带来的沉重卫生支出负担，这个价格没有被欧美的医保付费方愉快接受，因此Entresto上市之初的市场表现非常惨淡，2015年销售收入只有2100万美元，与分析师预期相去甚远。
 
不过，这种开局不利的形势并不妨碍美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心衰学会（HFSA）以及欧洲心脏病学会（ESC）等权威学会给Entresto站台。2016年5月21日，四大学会更新的心衰治疗指南均对Entresto治疗心衰做出了I级推荐，毕竟心衰领域已经很长时间没有全新机制的新药出现了，而且Entresto可以降低心衰患者20%心血管死亡风险的临床数据非常有说服力。
 
诺华认清现实之后，与医保支付方签订了按疗效付费的支付方式，根据Entresto在真实世界的表现增加（如果未达到预期疗效）或降低（超过预期疗效）折扣，同时加大了对Entresto的市场推广，扩大销售队伍，Entresto从2017年初开始放量，2017年销售收入首次突破5亿美元，2018上半年销售收入已经达到4.39亿美元，终于显示出了重磅炸弹药物的本色。
 
2017年7月，这款明星心衰新药也获得了CFDA的批准在中国正式上市。医药魔方中标数据库显示，Entresto共有9条中标数据记录，涉及7个省份，最低价格14元/片，最高中标价17.33元/片。按每日2片计算，一年的治疗费用最少也要1万元左右。Entresto在中国的上市时间只比美国晚了2年时间，折合成人民币的年均治疗费用也比欧美便宜很多，但从中国的人均收入水平上看，这个治疗成本仍然不是每个患者家庭都能够负担得起的。对患者而言的一个好消息是，国内已经有仿制药企业悄然出手，瞄准了诺华的这一关键产品。
查询国家药物临床试验登记与信息公示平台发现，目前已经有两家企业登记开展了沙库巴曲缬沙坦片的BE临床试验。其中一项研究（CTR20181185）由石药集团欧意药业于2018年7月26日首次登记，计划入组68人（空腹/餐后），第1例患者入组的时间尚未公布。而另一项研究（CTR20171433）由南京一心和医药科技有限公司于2017年12月20日登记开展，计划入组72人（空腹/餐后），登记时间比石药早了半年。根据医药魔方临床试验数据库的监测结果，这项试验的状态于9月3日变更为“已完成”。
 
考虑到这里的临床试验信息由企业自主登记，公示时间通常会晚于试验的实际进度，不排除南京一心和已经启动了注册资料编写递交工作，预计很快便会以新化药4类提交上市申请。其实从南京一心和今天变更的临床试验详细信息中也可以发现，CTR20171433这项BE试验早在2个月前就已完成终止。也就是说，在Entresto这个重磅品种的仿制开发进度上，南京一心和是国内首个完成沙库巴曲缬沙坦片BE临床试验的企业，领先国内其他企业至少半年以上。
 
Entresto是由沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）与缬沙坦（血管紧张素受体抑制剂）按照1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体。今年1月初，一篇关于LCZ696组合物专利被判无效的报道引起轰动，但值得一提的是，Entresto依然有2026年才到期的晶型专利保护。除非能够突破这一专利壁垒，否则，中国企业的Entresto仿制药估计还要再等8年才能上市。
 
全球首批药企启动CRSPR基因编辑疗法人体临床研究
 
2012年，CRISPR-Cas9被首次描述为一种基因编辑工具。之后短短几年，该技术得到了迅速普及，这得益于它具有比以往任何时候更快、更便宜、更容易的基因组编辑能力。现在，它已经被称为本世纪最大的生物技术发现之一，改变了科学家们研究的方式。无论是兴奋还是恐惧，人人都期待着CRISPR在人类疾病治疗上的应用。
 
近日，基因编辑领域领先的生物技术公司CRISPR Therapeutics与合作伙伴Vertex制药公司联合宣布，已在德国启动一项I/II期人体临床研究，评估实验性CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001治疗β地中海贫血的潜力。此次人体临床研究的启动，也使得这两家公司成为推动CRSPR基因编辑技术进入人体临床的首批制药公司。
 
CTX001是一种自体造血干细胞基因编辑疗法，其制备和治疗步骤包括：从患者中采集造血干细胞，并使用CRISPR/Cas9基因编辑技术使其产生胎儿血红蛋白，之后将这些经过基因编辑的细胞回输至患者体内，提高红细胞中胎儿血红蛋白的表达水平。
 
目前，CTX001正开发用于β地中海贫血和镰状细胞病的治疗。这2种疾病均有β珠蛋白基因突变引起，导致血红蛋白缺失或缺陷。胎儿血红蛋白是一种天然形式的携氧蛋白，结合氧的能力比成人血红蛋白要好得多。
 
根据Clinicaltrials.gov的公告，这项I/II期临床试验将在多达12名患有输血依赖性β地中海贫血的成年患者中测试CTX001。在美国，CRISPR制药与Vertex也在进行CTX001治疗镰状细胞病的临床研究，但其实验性新药申请（IND）在今年5月遭遇FDA的临床搁置。
 
此前，Editas Medicine曾被认为将是开展基因编辑技术人体临床研究的首个制药公司，该公司原计划在2017年启动临床研究调查一种CRISPR基因编辑疗法治疗一种罕见类型的失明。但因为制造问题，该临床时间表被推迟至2018年，该公司首席执行官Katrine Bosley在第二季度更新报告中表示，IND计划在今年10月提交。
 
值得一提的是，在中国，CRISPR/Cas9基因编辑技术早在2016年底就已进入了人体研究，该研究由四川大学华西医院肿瘤学教授卢铀领衔的科研团队启动，成为全球第一例CRISPR/Cas9基因编辑人体临床试验。