帕金森病(PD)是世界上最常见的运动障碍。PD患者遭受摇晃,僵硬,运动缓慢并且行走困难。它是神经退行性疾病,是由大脑中多巴胺能神经元的丧失引起的。目前PD在其发展中无法治愈甚至停止,但症状可在一定程度上得到治疗。可能PD的最重要原因是天然未折叠蛋白α-突触核蛋白(αSN)的聚集。
αSN既可以形成小的低聚物复合物(αSOs),也可以形成大的纤维状沉积物;αSO被认为是毒性最强的物种。如果我们能够阻止或减少αSN聚集,我们就有一个很好的方法来阻止PD的发展。到目前为止,很难筛选出大量化合物来识别潜在的聚集抑制剂,因为αSN以相当不规则和可变的方式聚集;检测早期αSO也很困难。
然而,在新的筛选策略中,研究人员首先开发了一种聪明的技巧,使用“肥皂”分子十二烷基硫酸钠以更可预测的方式使αSN聚集。为了检测聚集体,他们然后使用Förster共振能量转移(FRET),这是一种广泛使用的技术,用于测量分子内和分子之间的距离。通过这种方式,他们能够筛选746,000种化合物抑制αSN聚集的能力。
通过筛选结果,他们提出了一系列结构多样,新颖的小化合物,可以阻止(抑制剂)或加速(聚集剂)αSN聚集。六种最佳抑制剂具有共同的核心结构,这些化合物都与αSN的第一部分相互作用,称为N-末端区域。
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