针对肿瘤特定遗传特征的个体化疗法有可能改变癌症的诊断,治疗和护理。然而,在这些方法可以在临床中广泛使用之前,仍然需要克服一些挑战。在西班牙和英国的研究所实施了两项DNA测试计划,以将患者肿瘤特征与早期临床试验的目标相匹配,并将全基因组测序(WGS)分别纳入常规肿瘤学实践。这些计划的结果将在MAP 2018(1)中呈现,说明系统级的新测序技术和过程重组可以成为为最多患者提供新机会的模型的驱动因素。
将肿瘤特征与靶向治疗相匹配
2010年,位于西班牙巴塞罗那的Vall d'Hebron肿瘤研究所(VHIO)推出了一项分子预筛选计划(MPP),以便将患者肿瘤中的基因组改变与早期临床试验中测试的靶向药物和免疫疗法相匹配(ECTs))。最近对该计划临床效用的评估(2)表明,过去八年中测序技术的快速发展与生物标志物匹配试验中靶向的改变的倍增密切相关。
至少有200种癌症形式,还有更多的亚型。(3)它们中的每一个都是由DNA中的错误引起的,称为基因突变,使体内细胞异常快速生长。在过去十年中,基于对肿瘤的完整DNA(或基因组)进行测序的癌症基因组学研究已经被一些国际计划推动,这些计划对数万名患者的肿瘤组织中发现的无数变化进行了编目。这些研究表明肿瘤由几种不同的分子子集组成,每种分子都由不同的改变驱动-这表明它们可以根据它们各自的分子景观进行处理。
负责MPP审查的Susana Aguilar说:“当我们启动该计划时,我们研究所开放了13项I期试验,其中11项针对同一基因突变的药物。到2017年,试验数量已达到增加十倍,并针对更广泛的改变--40%为免疫治疗试验.MPP相应增长,从2010年筛查的207名患者到2017年分析的1,168名肿瘤。“
最初,使用所谓的IHC(免疫组织化学),FISH(荧光原位杂交)分析和热点突变小组筛选患者,以寻找已知在癌症中起作用的少量基因和蛋白质的改变。在过去三年中,新一代测序(NGS)与其他多基因测定一起实施,允许同时筛选多达61个基因的突变。
到2017年,这些新的分子谱分析技术被用于MPP的大多数患者:基于18种不同的生物标志物匹配,10%的患者参加了早期临床试验。“这一比例可能看起来很低,但部分原因是由于许多其他因素决定了患者是否有资格参加试验,包括他们的整体临床状况,到医院的距离以及可用的治疗方案,”阿吉拉尔解释说。“展望未来,支持免疫治疗试验的明显趋势将指导我们实施新标记和工具,以便在患者身上识别它们。”
意大利米兰欧洲肿瘤研究所的Carmen Criscitiello评论了这一发现:“测序技术的发展使我们能够寻找更广泛的突变。对于其中许多突变,没有注册药物可用于靶向它们这就是为什么在晚期癌症管理中实施个性化医疗的关键方法是开展临床试验,以显示同一基因组改变定义的患者队列中药物的有效性,“她说。
“由于这些试验针对越来越小的人群越来越明显的改变,现在的主要挑战是患者应计:在不到10%的肿瘤中可检测到靶向突变,我们需要筛选大量的个体才能找到少数有资格接受试验的人。管理许多患者的期望,分析不会导致任何有意义的治疗选择,这是肿瘤学家迫切需要解决的问题,“Criscitiello补充道。
将基因测序纳入日常诊所
在英国,100,000 Genomes项目是该国个性化医疗战略的基石。作为该项目的一部分,国家卫生服务(NHS)的一项倡议寻求在常规临床实践中建立患者肿瘤的全基因组测序(WGS)的标准操作过程。该项目的结果(4)表明,新的同意模型和样本采集的协调过程可以使癌症患者的基因检测大规模可行。
曼彻斯特癌症研究中心(MCRC)Biobank的Jane Rogan负责协调样本采集并为大曼彻斯特地区提供项目,解释了最初的挑战:“从一开始就有一个主要问题是同意书的长度:我们需要患者不仅要将他们的组织样本存放在我们的生物库中,还要对肿瘤组织进行测序。前者必须在手术前获得样本-有些患者甚至没有确认他们的诊断,许多人都陷入了困境,“她说。“为了避免患者不必要地对基因组同意进行冗长的讨论,我们引入了一个双层模型,只有在确认样本资格后才要求第二级同意。”
“另一个限制是只允许冷冻肿瘤样本进行分析。最常见的样本保存培养基是福尔马林,但这对于DNA提取并不理想,”Rogan说。“为了确保尽可能多的患者被招募,同时尽量减少样本失败率-例如由于保存不当或肿瘤含量不足-我们必须将我们的生物银行活动与标准临床路径整合起来。”
这包括推出共享病人跟踪器以记录项目候选人的状态,确保在病理科工作时间以外收集的样本过夜冷藏的过程,以及让患者能够访问项目的“活检路径”在手术设置之外。“到目前为止,已经提交了来自18种不同肿瘤类型的约900个样本用于曼彻斯特的全基因组测序:自从我们开始收集它们以来,我们已经能够将失败率降低10%以上,”Rogan报道。
考虑到这些成就,她补充说:“WGS有可能改变我们整个医疗体系。将其纳入常规癌症护理是昂贵的-但是当我们花钱进行适当的诊断并找到合适的治疗方法时,我们可以节省无效治疗的费用。不帮助患者,但确实有长期的医疗保健费用。“
Criscitiello评论说:“收集的大量样本和失败率降低10%表明实施的系统是成功的。显而易见的是,虽然使用WGS作为标准临床工具可能是可行的,但它可以工作只有在所有参与的专业人员之间进行有组织的合作:肿瘤学家,病理学家,研究机构,服务提供者和医院。“
然而,根据Criscitiello的说法,这种方法的主要障碍是获得基因检测所需的肿瘤组织:“根据肿瘤的类型和位置,手术和活组织检查对许多患者来说都不安全甚至不可行,”她说。“液体活检,这将允许我们从简单的抽血中收集所谓的循环肿瘤DNA(ctDNA),是解决这一问题的最有希望的解决方案。作为一种非侵入性手术,它们还可以让我们进行重复分析在整个患者的治疗过程中,因此潜在地针对不断演变的肿瘤中发生的变化-它们作为护理标准的使用正在不断扩大。
无论将个性化医疗拼图的所有部分组合在一起的困难如何,都有可能获得更大的回报。患者已经从针对肿瘤基因突变的第一批定制疗法中受益:例如,BRCA1和BRCA2基因对于修复细胞生命周期中常规发生的DNA损伤非常重要。细胞内这些基因的突变可导致DNA修复错误并最终导致细胞死亡。在存在这种改变的卵巢癌和乳腺癌中,靶向药物成功地用于加速肿瘤细胞的死亡。
肿瘤学家的一个主要难题-同一患者中多个临床相关突变的优先次序,以便为治疗选择提供信息-最近在2018年8月发布的ESMO分子靶临床可行性量表(ESCAT)中得到了解决。(5)“它提供了一个根据支持使用特定药物(已登记或正在开发)的临床证据水平对已知肿瘤DNA突变进行分类,以便简化我们作为肿瘤学家的决策并使治疗更具成本效益,“Criscitiello表示。
为推动调查,MAP 2018-个性化治疗的分子分析,英国癌症研究,UNICANCER和ESMO的联合倡议,将带来医学肿瘤学家,监管机构和行业代表以及致力于癌症患者个性化医疗的领先学术专家。该活动于9月14日至15日在法国巴黎举行,将成为展示该领域最新和最佳证据的平台,并揭示使个性化治疗策略适用于越来越多患者的秘诀。
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