科学家们发现，当他们喂食高脂肪饮食时，抗炎蛋白NLRP12通常有助于保护小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗。研究人员还报告说，NLRP12基因在肥胖人群中缺乏活性，使其成为治疗肥胖和糖尿病的潜在治疗靶点，这两者都是心血管疾病和其他严重疾病的危险因素。
 
这项发表在Cell Host＆Microbe上的研究表明，NLRP12的抗炎作用促进了一种“好”的肠道细菌家族的生长，这种细菌被称为Lachnospiraceae，它产生小分子丁酸盐和丙酸盐，从而促进肠道健康并保护小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗。
 
“肥胖受到炎症的影响，不仅仅是暴饮暴食和缺乏运动，这项研究表明，减少炎症会促进'好'的细菌，这有助于保持健康的体重，”研究资深作者Jenny PY Ting博士说，威廉R Kenan，Jr。遗传学杰出教授。“在小鼠中，我们发现NLRP12减少了肠道和脂肪组织中的炎症。尽管直接的因果效应难以在人类中显示，但我们的合作者确实帮助我们证明了被认为肥胖的个体中NLRP12的表达水平降低了“。
 
在人类中，NLRP12由几种类型的免疫细胞产生，并且似乎起到过度炎症的作用。Ting及其同事近年来发表的研究表明，缺乏NLRP12基因的小鼠对过度炎症非常敏感，包括实验性结肠炎症（结肠炎）和相关的结肠癌。
 
近年来，研究人员已经发现证据表明，肠道和脂肪沉积的炎症会促进肥胖。根据最近的政府估计，美国约有40％的成年人和20％的2至19岁的儿童和青少年被认为是肥胖。肥胖甚至超重会导致许多其他疾病，包括心脏病，中风，癌症和糖尿病。因此，本研究中的Ting及其同事试图确定缺乏NLRP12基因的小鼠是否更容易患肥胖症。调查结果显示他们是。
 
科学家给缺乏NLRP12基因的小鼠（NLRP12敲除小鼠）和普通老鼠喂食高脂肪饮食几个月。该NLRP12敲除小鼠吃了喝了不超过其健康堂兄弟，但累积显著更多的脂肪，并成为重。敲除小鼠也显示出胰岛素抵抗的迹象，其涉及从血流中清除葡萄糖的能力降低并且倾向于跟随肥胖的发展。
 
在这些小鼠中缺乏NLRP12导致肠道和脂肪沉积物中炎症的迹象增加，但是直到研究人员将动物从一个设施移动到另一个设施之前，这是否导致额外的体重增加尚不清楚。根据标准安全规程防止疾病传播，研究人员在移动前给小鼠服用抗生素。
 
“我们注意到用抗生素治疗的老鼠体重比留在旧设施的老鼠体重要小，”该研究的共同第一作者Agnieszka Truax博士说，他是该研究期间Ting实验室的博士后研究员。“这导致我们怀疑肠道细菌参与促进肥胖。”
 
进一步的测试表明，当NLRP12敲除小鼠保持无菌状态时，小鼠没有增重，因为没有细菌。NLRP12的缺乏并不重要。这表明“坏”细菌在高脂饮食期间一直在推动体重过度增加。
 
值得注意的是，当它们与对照小鼠共同饲养时，敲除小鼠也免受过多的体重增加，暗示来自对照小鼠的“好”细菌进入它们并帮助保护它们。
 
科学家们已经知道，与低脂肪饮食相比，高脂肪饮食通过抑制某些物种并允许其他一些物种异常增殖来减少肠道细菌物种的多样性。UNC研究人员在他们的高脂饮食小鼠中证实了这一点，并且他们观察到Nlrp12敲除小鼠中细菌多样性的丧失更加严重。
 
实验表明，由高脂肪饮食引起的炎症和由于缺乏NLRP12而恶化是这种转变的主要原因。杀死竞争对手的细菌物种使得一种名为Erysipelotrichaceae的细菌家族的水平急剧上升。随着肠道炎症恶化，这些微生物变得更加突出，并且当放入其他无菌小鼠的肠道时，加剧了高脂肪饮食的体重增加。
 
相比之下，在喂食高脂肪饮食的小鼠中，Lachnospiraceae细菌趋于死亡，似乎是非常有益的。研究人员在高脂肪饮食三周前和三周内将Lachnospiraceae喂给NLRP12敲除小鼠，发现这些“好”细菌减少了肠道炎症，消除了有害的丹毒科的霸权，并促进了更多的细菌多样性。Lachnospiraceae还显着保护动物免受肥胖和相关的胰岛素抵抗。
 
“当我们重新提供Lachnospiraceae时，我们在高脂肪饮食期间在NLRP12敲除小鼠中看到的所有炎症和代谢变化基本上都被逆转，”Truax说。
 
Lachnospiraceae含有将碳水化合物和纤维转化为称为短链脂肪酸（SCFA）的小分子的酶。科学家们观察到，当Lachnospiracea水平上升时，两种特别是丁酸盐和丙酸盐，显着更丰富。已知丁酸盐和丙酸盐具有促进肠道健康的抗炎特性。UNC团队将这些SCFAs喂给NLRP12敲除小鼠，发现SCFAs保护动物免受NLRP12的缺失，就像Lachnospiraceae一样。
 
丁酸盐，丙酸盐和其他SCFA已经广泛用作保健品。但这些结果是小鼠与人类有关吗？进一步的测试表明他们是。合作科学家来自荷兰Radboud大学医学中心的医学博士Mihai Netea和Rinke Stienstra博士研究了肥胖人类患者的脂肪细胞，观察到肥胖指标越高-体重指数-活动越低在的NLRP12基因往往是。
 
因此，对于患有“好”细菌或其产生的有益SCFAs的人来说，有朝一日可能是一种相对廉价的策略来对抗肥胖以及糖尿病和其他肥胖驱动的病症。Ting和同事计划继续朝这个方向进行调查。