在短短几年内，CAR T细胞和其他过继性T细胞疗法已成为最有希望的癌症免疫疗法之一。但即使这些药物证明自己可以抵抗多种形式的白血病和淋巴瘤-并且可能是某些实体肿瘤-但仍然存在关于它们如何起作用的基本问题。
 
在今天由Immunity杂志在线发表的一项研究中，Dana-Farber癌症研究所，哈佛医学院，范德比尔特大学的科学家和其他机构的同事展示了免疫系统T细胞内的机制如何响应外部信号并激活细胞以攻击癌症，感染或以其他方式患病的细胞。研究作者表示，这项研究结果基于15年来重建和组装信号处理机制关键部分的艰苦工作，可以帮助研究人员根据个体患者的需求微调T细胞疗法。
 
T细胞的表面点缀着被称为T细胞抗原受体(TCR)的结构，在体内巡逻感染或其他疾病的迹象。当他们密切关注时，他们的TCR锁定在称为抗原的蛋白质上，显示在装饰人体其他细胞表面的蛋白质结构上。抗原揭示细胞是正常的还是患病的。如果细胞患病，则这些“蛋白质位标志”被识别为“外来的”，并且T细胞开启或激活以杀死患病细胞。在CAR T细胞疗法中，数十亿患者的T细胞被移除并进行工程化以产生称为嵌合抗原受体或CAR的结构，其识别并锁定癌细胞。由此产生的CAR T细胞-基本上，普通T细胞的高性能版本-然后注入患者体内，在那里他们开始对抗肿瘤细胞。其他TCR免疫疗法使用基因工程T细胞，其使用天然TCR而不是嵌合受体来靶向特异性肿瘤细胞抗原，也称为新抗原。值得注意的是，在每个健康的人类中，有数十亿个不同的T细胞，每个T细胞都带有独特的TCR，并且能够共同识别识别患病细胞的无数抗原。
 
“虽然CAR T细胞和T细胞通常可有效识别和杀死肿瘤细胞，但TCR工作的确切机制尚不清楚，”该研究的主要作者，Dana的Kristine Brazin博士说。-法伯和哈佛医学院。“当受体与肿瘤抗原相连时，信号是如何通过细胞膜进入细胞内部导致细胞活化的?”
 
回答这个问题涉及深入探讨TCR的复杂性。该受体不是一个刚性的无缝物体，它由八个不同的亚基组成，这些亚基可以在TCR操作时移动，甚至以高度精细的方式将一个亚基对彼此分离。
 
TCR最突出的特征是两个长的组分，称为α和β，它们对于每个单独的T细胞是独特的，并且像细胞膜中的钳子一样延伸以捕获特定的细胞抗原。除了α和β之外，还有六个其他CD3亚基共同参与了特异性钳子检测到抗原的T细胞信号传导。科学家清楚地了解了从细胞表面上升的TCR部分，但对T细胞膜中受体的固定部分知之甚少。
 
Brazin和她的同事们专注于TCR的α区域。他们利用核磁共振技术确定了植入膜中的TCRα切片的结构。这里出现了惊喜。
 
“我们的假设是，这个被称为跨膜段的区域总是直的，”Brazin说。“然而，我们发现它有时弯成L形。”
 
当配置为L时，该片段主要保留在细胞膜内。当它像一根柔软的吸管一样伸直时，一端伸入细胞内部。
 
“我们想要理解为什么这个部分有时会在膜中如此浅地嵌入-呈L形，”Brazin说。“我们试图直截了当。”
 
为此，她和她的同事制作了两个蛋白质残基的突变版本，这些残基粘附在跨膜片段的两侧。突变其中一个称为Arg251的残基导致该片段稍微嵌入膜中。另一方面，Lys256让它变得更加沉浸。发现其他残基调节弯曲和直线形式之间的相互转换，后者突然进一步突破细胞膜。
 
然而，在电池的表面上，这种弯曲和不弯曲产生了最大的不同。当跨膜区段呈完整L形时，它紧紧压在其侧面的CD3亚基上。当它伸出一点点时-就像Arg 251突变时一样-松紧度稍微松弛，T细胞进入激活的早期阶段。当它更完全地浸没在细胞膜中时，与CD3的间隙进一步扩大，并且T细胞进入后期激活，准备攻击肿瘤细胞。
 
“跨膜片段与CD3亚基之间的联系越松散，T细胞活化状态就越高，”Brazin评论道。“我们的研究结果表明，T细胞运动过程中TCR与抗原相互作用的机械力通过削弱跨膜区段与CD3之间的联系而启动T细胞活化。”
 
这一发现表明，扩大或缩小跨膜区段与CD3之间空间的小分子药物或基因工程方法可用于调整T细胞对癌症或其他非恶性疾病的攻击强度，这是个体患者所需要的。研究人员说。
 
“这项研究代表了多学科基础科学的成功，解释了涉及抗原识别的生物制剂如何通过T细胞膜启动TCR信号转导，具有未来转化影响的潜力，”该研究的资深作者，医学博士，实验室主任Ellis Reinherz说。Dana-Farber和哈佛医学院肿瘤内科的免疫生物学和医学教授。“一位像克里斯汀·布拉津这样的特殊科学家需要不懈的坚持，专注和智慧才能在十多年的研究工作中解决这个谜团，”他补充说。