新闻事件

       《自然生物技术》发表一篇文章统计生物大分子与传统小分子药物在临床前开发阶段的时间差异。作者比较2007-2016年FDA批准的生物大分子（占23%）和小分子（占77%）从申请全球专利到进入临床所需时间，根据USPTO的数据这两类药物无区分、分别为3.3和3.7年。根据《Merck Index》的数据生物大分子比小分子临床前开发时间甚至更短（2.2对4.0年）。两个数据库显示从申请全球专利到上市时间两类药物无差别，都是12年左右。作者说大分子药物并不比小分子更耗时、而且临床成功率还更高，所以不宜过度保护。

       药源解析

       大小分子临床前评价程序几乎同样，所以发表专利后（通常意味着已经有了一个高质量候选药物）到IND二者时间接近不能算是意外。这个研究的核心目的是质疑大分子是否需要在政策上给与特殊保护而影响生物类似药的上市，但根据最低独占期差别决定药监政策意义有限。大分子药物在美国至少有12年的独占期，而小分子的最低独占期为5年（即使药物没有专利）。虽然FDA只能在5年独占期后才能开始评审仿制药令小分子最低独占期实际上可达到7年左右，但与生物大分子的12年比还是差了近一半。实际情况是每个药物所需开发时间不同、新药临床试验和FDA审批消耗的时间也会按一定比例补偿到独占期。另外药物除了物质专利还有其它专利保护、尤其生物大分子，所以多数药物上市后受独占保护的时间都比12年或7年更长。

       生物类似药进入欧洲市场较早，但在美国进展比较缓慢。FDA目前只批准了20个、真正上市进入市场的只有6个。目前阻止生物类似药在美国参与竞争的因素与最低独占期几乎没有关系、甚至与专利期长短都关系不大，几个因素限制了生物类似药。生物药专利网复杂、除了物质专利外还有大量生产、纯化等专利保护，这是一个主要风险。连默沙东都曾误闯白虎堂侵权，不得不在项目进行一半时终止该项目。遇到安进这样律师团更是麻烦，别说用他的序列、赛诺菲自己的PCSK9抗体都差点被安进律师赶出市场。生物类似药临床开发的复杂性和高成本是另一个重要障碍，这导致生物类似药与原研价格差远小于小分子。欧洲市场的经验表明多数生物类似药价格在原研药的70%左右，虽然最近出现一些例外。FDA对生物类似药与原研药物等同性要求一直没有确定也影响前者的市场吸收。虽然FDA早在2015年就批准了第一个生物类似药Zarxio，但关于可交换性的明确要求今年3月才最后出台。目前申请可交换的生物类似药也很少，所以只能竞争新增患者市场。

       行政独占期是专利法的一个补充，并不是药品独占市场的决定因素。药品价格持续走高是个社会问题，但药品在专利/独占期内受到保护是有显而易见的原因的。甚至有人提出要想降低新药价格应该延长专利/独占期，因为更多患者可以参与分担新药开发成本。另外现在新药技术的高速发展也令专利/独占期的意义越来越模糊，很多产品在独占期内已经在竞争压力下销售下降甚至撤市、包括重磅药物如Incivek和Sovaldi。生物大分子与小分子不仅大小不同，而且利用不同生物过程、治疗不同疾病。大分子靶向细胞表面和细胞外靶点、只能注射，通常用于较严重的专科病。而小分子可以靶向细胞内和膜受体，大多数是口服、更适合常见病尤其是中枢疾病。政策变更显然会影响投资者对开发者两类不同药物回报的计算而间接影响疾病优先度，可谁有权力决定晚期肿瘤和阿尔茨海默药物哪个更需要政府支持？有时变革是必须的，但需要认真考虑可行性和社会伦理后果。