PTCbio与默克公司合作公布对丙型肝炎病毒NS4B选择性抑制剂

　　关键词：HCV抑制剂 6-吲哚吡啶磺酰胺 构效关系 NS4B

       丙型肝炎病人全球大约有1.5亿人其中美国为3-4百万，我国为17万（11年统计）并且以8年7倍速度增长，丙肝易造成肝硬化和肝癌，并且病毒总是在疫苗出现前就变种，使得医药界非常头痛，美国每年的肝移植手术数量已领先全球。

　　去年吉列德公司推出的丙肝药物Sovaldi使公司股票大涨（每股破100美元）与特斯拉（电动汽车）公司成为华尔街14年最受关注的上市公司。在如此火热的市场下15年2月Guangming Chen（华裔）博士带领的团队与默克公司联合公布了一类对丙型肝炎有效的抑制剂以期望在未来丙肝市场分一杯羹。而PTCbio刚在2014年8月宣布药物Translarna获欧盟委员会有条件批准上市，同年默克公司也在各领域收获颇丰。

　　陈博士的团队与默克的研究团队对氮杂吲哚的构效关系中发现，7-氮杂吲哚能有效识别丙肝病毒NS4B，并对HCV1b的EC50值为2nm，其中化合物2ac在大鼠，狗和猴子实验中发现良好的口服吸收效果。

　　在去年PTCbio公布具有不错的活性的化合物1 （EC50 = 7nm和IC50 > 1300）。(图1)

　　图1

　　今年公布的抑制剂是在这个化合物的基础上进行了母体环改造和支链修饰的最终得到的化合物2ac，其各项生物测试成绩优异。（图2）

　　图2

　　陈博士的团队同时公布了合成设计路线：（图3）期待这个抑制剂今年能进入一期临床测试。

　　图3

　　XENE与诺华制药合作公布新型的SCD-1抑制剂

　　关键词：硬脂酸辅酶A1 α-噻唑基三唑酮 α-吡唑基三唑酮

　　硬脂酸辅酶A1（SCD-1）已被证实在控制脂肪代谢中起着重要作用，如果将SCD-1抑制住就可能发现了一个潜在的治疗肥胖相关疾病的药物（包括部分糖尿病和高血脂），Xenon Pharmaceuticals I制药（XENE）Shaoyi Sun博士（华裔）和诺华制药的Natalie A. Dales博士合作，依靠对SCD-1构效关系的研究，联合设计了一系列三唑酮衍生物。其中化合物17a 降血糖作用明显。在Lewis大鼠实验中毒性测试结果显示该化合物与足够安全，今年将在临床上进一步测试。

　　基于14年初的一些相关报道，Shaoyi Sun博士与Natalie A. Dales博士的团队选择以图1的两个化合物做为模板进行构效关系的研究。

　　当他们将结构修饰为类似化合物7系列的结构时发现大多活性都不尽如人意，只有7q稍微好但是Permeability（图2）测试结果不佳。

　　图2

　　但这些测试信息已经足够让诺华制药这样有深厚数据库积累的研发公司看到希望，在进一步研究中，他们去掉了三唑酮侧链的噻唑基团用吡唑基团替代，得到了活性和Permeability测试结果都相当出色的化合物17a。图3

　　图3

　　化合物17a在Lewis大鼠降血糖中测试中效果也达到了C 16 : 1 / 16 : 0

　　Lewis大鼠PK测试的表现（图4）

　　图4