自2014年Intercept的非酒精性脂肪肝炎（NASH）新药Ocaliva IIb临床研究取得优异数据后，许多药企参与到NASH的研发中，目前处于临床III期试验中的新药有：Ocaliva、Selonsertib、Cenicriviroc和Elafibranor，而其中Ocaliva和Selonsertib被认为是首款获批上市的主要竞争对手。

       高血脂、高血糖、高血压及肥胖等现代病很容易使肝 脏产生脂肪肝病变，形成非酒精性脂肪肝（NAFLD），而其中约20%会进一步恶化为非酒精性脂肪肝炎（NASH），主要表现为肝 脏脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变和肝纤维化增加。NASH的特征是"无声无息"，病情晚期或恶化之前NASH患者可能感觉良好，常常不知道自己患有该病，但NASH会给很多患者带来永久性损伤，包括肝硬化和肝功能受损。

       近期NASH临床研究的潮起潮落

       尽管医疗需求迫切，然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。但自2014年Intercept的NASH新药Ocaliva取得优异的中期临床数据后，许多药企参与到NASH的研发中，目前已经有4款新药处于临床III期研究中，回顾今年关于NASH的早期临床试验的研究进展，有坎坷也有收获。

       2018年8月10日，Gemphire Therapeutics宣布终止其Gemcabene的儿童性NAFLD临床IIa期研究，由于最早接受Gemcabene治疗的3名患者的肝 脏脂肪水平有所增加，研究人员认为这与Gemcabene有关并对患者安全产生风险，Gemcabene在成人与儿童中的表现相差很大。此外，8月8日Gemphire表示FDA不同意其开展Gemcabene进一步的长期临床试验，直到安全性数据审查结束。同时就在上个月，Shire悄悄放弃其已处于临床II期研究的新药volixibat，这款药物此前还曾经获得FDA的快速通道认定，对于为什么终止volixibat的研发，Shire只字未提。

       今年的首个国际非酒精性脂肪肝炎日，2018年6月12日，Galmed Pharmaceuticals宣布，其口服NASH疗法Aramchol获得了积极的IIb期临床数据，满足了FDA的监管批准终点，正准备开展临床III期试验。此前，6月初Madrigal Pharmaceuticals宣布评估NASH新药MGL-3196的II期临床试验获得积极结果，目前也正在向临床III期推进MGL-3196。

       角逐首款上市NASH药物，Ocaliva or Selonsertib？

       2014年，有报告指出全球NASH治疗药物市场的规模到2024年预计将超过300亿美元，此外EvaluatePharme则预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元美元。当丙肝市场已经被占领并开始萎缩后，NASH市场被认为是一片大有可为的天地，具有极大的市场潜力。

       虽然现阶段FDA和EMA均还未批准用于治疗NASH的新药，但目前已有4款处于临床III期的NASH新药，并且将2019年上半年陆续揭晓研究结果，这4款新药主要有：Intercept的Ocaliva、Gilead的Selonsertib、Allergan的Cenicriviroc以及Genfit的Elafibranor。上述这4款新药中，Ocaliva和Selonsertib被认为是最有可能最早上市的候选药物。

       （图片来源于参考来源）

       奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）是由Intercept研发的一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，可以提高胰岛素敏感性、减少肝脂肪变、炎症和纤维化，在此前的II期临床试验中，治疗组NAS评分下降2分的比例显著高于安慰剂组，并且肝纤维化无恶化趋势。

       Selonsertib是由Gilead研发的ASK1抑制剂，其在AASLD 2016年会公布的数据显示，NASH患者接受Selonsertib治疗24周后，在肝 脏疾病严重程度多个评价指标方面均表现出明显改善。

       Cenicriviroc（CVC）是由Alleragan开发的一种CCR2/CCR5趋化因子受体阻断剂，能调节肝 脏炎症反应和肝纤维化之间的相互作用。在一项为期2年的IIb期国际多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验中，289例成年NASH患者应用了CVC，第一年的初步结果显示该药能改善肝纤维化程度而不加剧NASH，并且安全性良好。

       Elafibranor是Genfit旗下的过氧化物酶体增殖物激活受体-α和受体-δ双重受体激动剂，在安慰剂为对照IIb期临床试验中，120mg/d的Elafibranor持续一年可以让ITT人群NASH缓解且不伴肝纤维化恶化，活动期的进展性NASH患者效果尤其显著。

       在一段时间内，Intercept（Ocaliva）和Genfit（Elafibranor）是被外界认为在NASH开发竞赛中进度最领先的两家药企，奥贝胆酸于2015年9月正式启动III期临床研究Regenerate，Elafibranor于2016年3月宣布III期RESOLVE-IT研究已正式入组第1例患者。患者招募是临床试验中的一个难题，2017年2月，Intercept与FDA沟通后将原来满足中期分析条件的患者入组人数从1400人改为750人；2017年4月，Genfit也宣布其III期研究RESOLVE-IT患者招募进度缓慢，预计将延迟4-6个月，需要2018年第一季度才能招满1000病人。

       要想成为First-in-class，III期临床研究的时间跨度就变得很重要。Elafibranor在患者招募过程中就已经有了延迟，此外Elafibranor的III期研究的给药周期为68周，其关键性数据可能在2019年年末才能得到。虽然Ocaliva在患者招募中没有受阻，却具有72周的III期临床试验周期，相较而言2016年10月获批开展临床III期研究的Selonsertib的给药时间仅为48周。最后一个处于临床III期Alleragan的Cenicriviroc，由于其一项两年的II期研究某一终点未能达到，2017年经过FDA细致审查后才开展III期临床研究，2019年是否会III期研究结果还说不定。

       综上所述，首款获批上市的NASH新药只可能在Ocaliva和Selonsertib中产生。比较这两种新药，Ocaliva已经获批与熊去氧胆酸联用治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）成人患者，具有一定的市场优势，但一项NASH II临床试验中奥贝胆酸组发生瘙痒不良反应的概率高于安慰剂（23% vs 8%）。

       Gilead在肝病市场具有丰富的经验，同时除去正处于III期研究的Selonsertib外，Gilead还有两款II期候选药物ACC抑制剂GS-0976和FXR激动剂GS-9674，这为后续开展NASH的组合疗法做下铺垫；在一项调查中当医生们还被问及Selonsertib对纤维化的快速改善将如何影响他们在Ocaliva和Selonsertib之间的选择时，医生们倾向于使用Selonsertib。如果保持与以往临床研究类似的数据，当Ocaliva和Selonsertib同时面对FDA的审查时，Selonsertib的胜算会更大些。

       参考来源：Liver disease is set for its pivotal year

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。