图一 Filgotinib

       从目前的情况来看，Gilead又做了一次非常成功的交易！

       2018年9月中旬，Gilead 与Galapagos合作研发的JAK1抑制剂Filgotinib，在不到一周的时间里，相继公布了其针对强直性脊柱炎的二期临床与风湿性关节炎的首次三期临床试验结果，相比于安慰剂，Filgotinib在上述两种自身免疫性疾病的试验中，均表现出了优良的治疗效果，除了上述适应症外，而Filgotinib用于克罗恩氏病的临床试验，目前也已推进至三期临床阶段，似乎，在通往成功的道路上，Filgotinib已经胜利在望了！

       图二 Abbive JAK1抑制剂

       与Gilead此时的顺风顺水相比，Abbive有点闹心，与Filgotinib相似，Upadacitinib是另外一款选择性的JAK1激酶抑制，由Abbvie自主研发，目前也已经推进到三期临床阶段，与安慰剂相比，Upadacitinib表现出了良好的治疗效果，但是3个关键研究中曝出2例死亡案例：Upadacitinib疗效惊艳，然前景不容乐观！悬在Upadacitinib之上的致死阴云能否散去，只能等待进一步的试验结果了。

       早在2012年，Abbive以13.5亿美元的出价，获得Galapagos的授权，合作开发Filgotinib，在项目进展到2015年后，Abbive退出了该项合作协议，转而将精力投入到自己独立开发的JAK抑制剂ABT-494，也就是Upadacitinib的研发上，原因是ABT-494在两项对氨甲蝶呤或一种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂没有充分响应的类风湿关节炎患者参与的试验中，获得阳性结果，两者相比之下促使Abbive放弃了Filgotinib。然而，就在Abbive退出仅3个月后，也就是2015年12月底，Gilead宣布投资20亿美元与 Galapagos 合作开发 Filgotinib，现在看来，Gilead做了一笔相当划算的交易，这不由得让人想起早些年Gilead持巨资收购Pharmasset时的情况，而这一交易确定了Gilead在丙肝治疗领域中的霸主地位。

       图三 Astellas JAK3 抑制剂Peficitinib

       另一款类风湿性关节炎JAK3抑制剂Peficitinib目前也已经进入到三期临床阶段，由日本Astellas制药公司开发，预计在2018年9月完成，在2017年发布的二期临床试验结果显示，Peficitinib耐受性和安全性良好，未出现剂量依赖的严重副作用，表现出一定的剂量-药效依赖作用。与Filgotinib的情况相似，2012年，Astellas与Janssen签订协议合作开发该化合物，但是在2015年Janseen终止了合作，具体原因不得而知。

       目前已上市的针对风湿类疾病的JAK抑制剂有Tofacitinib以及Baricitinib。Tofacitinib由Pfizer开发，属于JAK3抑制剂，2012年上市，2017年销售额已达到13亿美元。Baricitinib由Incyte和Eli Lilly合作开发，属于JAK2和JAK3抑制剂，该药首先在欧洲获得上市许可，2017年FDA拒绝了其上市申请，在完善相关临床试验后，2018年1月1日，Baricitinib最终获得了FDA的许可，可谓一波三折。

       自Pfizer的Tofacitinib在风湿性关节炎的治疗中大获成功后，各大制药公司积极开展JAK抑制剂类抗风湿药物，和传统的风湿类治疗药物相比，JAK抑制剂提供了风湿类疾病新的治疗途径，对于广大患者来说有了更多的选择，甾体类抗炎药的副反应严重，非甾体类抗炎药的胃肠道反应，生物制剂高昂的价格等，各有各的缺陷。当然JAK抑制剂也不是完全没有副作用，以已上市的Tofacitinib为例，存在感染、潜在的肝损伤以及嗜中性粒细胞减少等问题，在实际应用中，更多的用药选择，对患者来说是一件好事。

       目前进入三期临床阶段的JAK抑制剂类抗风湿药物有3个，预计在2020年左右，将会有若干新的JAK抗风湿药物上市，Tofacitinib一家独大的局面将会被打破。未来JAK抑制剂能否像非甾体类抗炎药一样被广泛应用于风湿类疾病的的治疗，还需要时间和市场的证明！

       笔者简介：佑怡，制药行业从业者，专注小分子药物研发动态，剖析政策风向，汇天下药事，议药界风云 。