2017年09月22号，默沙东官方宣布公司PD-1单克隆抗体keytruda获FDA加速批准于经治复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者，核心数据为KEYNOTE-059，这是keytruda在美国获批的第7个适应症；2017年09月22号，百时美施贵宝宣布日本厚生劳动省批准opdivo用于不可切除晚期或复发性胃癌患者，核心数据为ATTRACTION-2；2017年09月22号，FDA加速批准百时美施贵宝opdivo用于sorafenib经治的肝癌患者，该加速批准基于临床试验I/II期CheckMate-040优秀的响应率及响应持续期（durability of response），这是opdivo在美国获批的第8个适应症。胃癌、肝癌患者的治疗开启免疫疗法模式，疗法的获批给肝癌和胃癌患者带来了全新的临床控制方案。文章关注支持适应症获批的核心数据，汇总并分享了opdivo和keytruda最新的适应症。
胃癌、肝癌治疗进入免疫治疗新时代
世界范围内，胃癌是第五大最为常见的癌症，全球每年因胃癌致死患者72万人，临床试验显示PD-1抗体能够给部分难治患者带来临床收益，下面主要分享了支持适应症获批的核心数据。
1.keytruda：#KEYNOTE-059（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02335411）
试验招募患者259名，并用PD-L1免疫组化（22C3抗体）pharmDx 试剂盒测定患者PD-L1表达水平，此II期临床试验主要评价客观缓解率ORR，及药物安全性。
KEYNOTE-059
A Phase II Clinical Trial of Pembrolizumab as Monotherapy and in Combination With Cisplatin+5-Fluorouracil in Subjects With Recurrent or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma
患者
N=259，经过2线及2线以上治疗的局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者
干预方式
Pembrolizumab，200 mg ，静脉注射，3周一次，24月
PD-L1≥1
N=143，55%，PD-L1免疫组化（22C3抗体）pharmDx 试剂盒
ORR
13.3% (95% CI: 8.2, 20.0)，仅考虑PD-L1阳性患者
完全缓解1.4%，部分缓解11.9%
duration of response
6月+：11例；
12月+: 5例
微卫星不稳定性高的患者
MSI-H患者：ORR 57.1%
非MSI-H患者：ORR 9%
2.opdivo：# ATTRACTION-2（ONO-4538-12）日本、韩国、台湾等地区
ATTRACTION-2是在日本、韩国、台湾等国家和地区开展的III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，主要终点为总生存期（OS），以评价药物的安全性和有效性。
ATTRACTION-2（ONO-4538-12）
ONO-4538 Phase III Study A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study in Patients With Unresectable Advanced or Recurrent Gastric Cancer
Opdivo治疗组
安慰剂组
患者
N=493，经过2线及2线以上治疗的不可切除晚期或复发性胃癌患者
干预方式
opdivo，3 mg/kg ，静脉注射，2周一次，直至肿瘤进展或因不可耐受的毒性而停药
安慰剂，3 mg/kg ，静脉注射，2周一次，直至肿瘤进展或因不可耐受的毒性而停药
OS
5.32月（95% CI：4.63-6.41）
4.14月（95% CI：3.42-4.86）
12个月总生存率
26.6%（95% CI：21.1-32.4）
10.9%（95% CI：6.2-17.0）
客观缓解率
11.2%（95% CI：7.7-15.6）
0%（95% CI：0.0-2.8）
中位缓解持续时间
9.53 月（95% CI：6.14-9.82）
NA
安全性
符合预期
晚期或复发性胃癌患者预后极差，尤其对于标准化疗无缓解或不耐受的患者群体，目前尚无标准的护理方案。Opdivo是首个和唯一一个在对标准疗法难治或不耐受的不可切除性晚期或复发性胃癌患者中显著提高总生存期（OS）的肿瘤免疫疗法。
3.opdivo：# CheckMate-040（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01658878）
该临床试验旨在评价opdivo在不同类型肝癌患者（伴或是不伴有甲肝／乙肝感染）安全剂量；opdivo在sorafenib经治患者中的有效性。
CheckMate-040
A Phase 1/2, Dose-escalation, Open-label, Non-comparative Study of Nivolumab or Nivolumab in Combination With Ipilimumab in Advanced Hepatocellular Carcinoma Subjects With or Without Chronic Viral Hepatitis; and a Randomized, Open-label Study of Nivolumab vs Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma Subjects Who Are Naive to Systemic Therapy
患者
N=154，经sorafenib治疗的肝癌患者，亚组；31% 伴HBV感染，21% 伴HCV感染；接受过sorafenib治疗，23%不耐受sorafenib
干预方式
opdivo，3 mg/kg ，静脉注射，2周一次，直至肿瘤进展或因不可耐受的毒性而停药
ORR
14.3%（95% CI：9.2-20.8） RECIST v1.1； CR 3(1.9%), PR 19(12.3%)
duration of response
22月（3.2-38.2月）；%≥6月：91%，%≥12月: 55%
ORR
18.2%（95% CI：12.4-25.2） mRECIST； CR 5(3.2%), PR 23(14.9%)
肿瘤免疫疗法开启了一个新的时代，多年发展成熟过程中，肿瘤免疫疗法依旧惊喜（惊吓）不断，如诺华全球首款CAR-T细胞疗法产品Kymriah获批上市，opdivo／keytruda作为广谱抗癌药物用于多种类型癌症患者，惊吓又如CAR-T细胞疗法产品临床试验中意外死亡病例不断出现，PD-1／PD-L1抗体联合来那度胺，泊马度胺的多发性骨髓瘤临床试验多次叫停等（< PD-1/PD-L1抗体在多发性骨髓瘤临床试验中连续翻车 原因尚不明晰 >）。必须承认，肿瘤免疫疗法尚不完善，需要更多的临床数据及基础研究的支持。
附表：5款PD-1／PD-L1抗体适应症总结
Drug
适应症
批准时间FDA
说明
Opdivo
通用名Nivolumab
百时美施贵宝
黑色素瘤，二线用药
2014-12-22
抗体亚型IgG4, ADCC活性弱
联合yerovy，黑色素瘤，一线用药
2015-10-01
非小细胞肺癌（鳞状），二线用药
2015-03-04
非小细胞肺癌（非鳞状），二线用药
2015-10-09
肾细胞癌，二线用药
2015-11-23
经典型霍奇金淋巴瘤
2016-05-17
头颈癌，二线用药
2016-11-20
膀胱癌，二线用药
2017-02-02
进展的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）成人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者
2017-08-01
sorafenib经治的肝癌患者
Keytruda通用名pembrolizumab
默沙东
黑色素瘤，二线用药
2014-09-04
抗体亚型IgG4, ADCC活性弱
黑色素瘤，一线用药
2015-12-18
头颈癌
2016-08-05
非小细胞肺癌，二线用药
2015-10-02
非小细胞肺癌，一线用药
2016-10-24
经典型霍奇金淋巴瘤
2017-03-16
联合培美曲塞+卡铂，非小细胞肺癌（非鳞状），一线用药
2017-05-10
一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，以及二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌
2017-05-18
微卫星不稳定性高或错配修复缺陷（MSI-H／dMMR）的不可切除或发生转移的实体瘤患者
2017-05-23
经治复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者
2017-09-22
Tecentriq
通用名Atezolizumab
罗氏
膀胱癌，二线用药
2016-05-18
抗体亚型IgG1, ADCC活性弱
非小细胞肺癌，二线用药
2016-10-18
无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌
2017-04-17
Bavencio
通用名avelumab
默克／辉瑞
青少年及成人转移性默克尔细胞癌
2017-03-23
抗体亚型IgG1, ADCC活性强
铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌，二线用药
2017-05-09
Imfinzi
阿斯利康
铂为基础的标准方案治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌
2017-05-01
抗体亚型IgG4, ADCC活性弱
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