乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。根据世界卫生组织在2017年发布的全球肝炎报告显示，全球约有2.57亿人感染乙肝病毒，而根据国家疾控中心的数据，2018年全国乙肝新发病人数为122.59万人，死亡470人[1]。

       乙肝病毒的传染性非常强，主要通过母婴传播、性传播、血液传播。近年来，随着新生儿乙肝疫苗接种率的提高，我国儿童乙肝患病率明显下降。但患者感染乙肝病毒后，短期内对身体健康并不会造成很大的损失，而发病时，往往已发展成慢性乙肝，治疗困难，且预后较差。

       我国治疗乙肝用药的市场规模已从2011年的68.81亿元增长到2015年的162.76亿元，复合年均增长率（CAGR）为22.4%，增速较快。其中医院市场是肝病药物销售的主要渠道，市场份额占比约为80%。预计到2020年我国乙肝用药市场规模将达到200亿元。[2]

       慢性乙型肝炎（乙肝）的治疗终点是：HBV脱氧核糖核酸（HBV DNA）水平长期抑制、乙肝e抗原（HBeAg）消失[有或无抗HBeAg抗体（抗-HBe）血清学转换]、丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常和乙肝表面抗原（HBsAg）消失[有或无抗HBsAg抗体（抗-HBs）血清学转换]。根据中国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治疗药物主要分为两类：

       一、干扰素（IFN），包括普通IFN-α和长效IFN-α；

       二、核苷（酸）类的药物，主要是拉米夫定，恩替卡韦等核酸类似物和阿德福韦酯、替诺福韦酯等核苷酸类似物。

       已上市抗乙肝药物

       1992年，美国FDA批准第一款干扰素甘乐能（IFN-α-2b）用于治疗慢性乙肝上市。2001长效IFN-α（佩乐能）获得批准上市。2005聚乙二醇IFN-α2a上市成为唯一一款同时获得美国、中国和欧盟批准的治疗慢性乙型肝炎的聚乙二醇干扰素。

       在核苷（酸）类抗乙肝药物中，拉米夫定（贺普丁，葛兰素史克）于1998年获得FDA批准上市，成为世界首款治疗乙肝的核苷酸类似物。此后2008年吉利德的阿德福韦酯作为首款抗乙肝核苷酸类药物批准上市，百时施贵宝的恩替卡韦相继上市，目前已有多款药物在售。

       表1 国外获批准抗乙肝药物

       全球市场规模

       用于慢性乙肝治疗的干扰素副作用较大，目前临床上更多使用的是核苷（酸）类药物。而2017版《EASL乙型肝炎诊疗指南》对使用核苷酸类药物的推荐意见更清晰，对聚乙二醇干扰素疗程及提前停药标准推荐意见更明确，这也导致干扰素类药物在乙肝治疗市场逐年下滑，所以尽管干扰素类药物如派罗欣和佩乐能还能占据一定的市场份额，但销售额也在逐渐的减少。

       核苷酸类药物中，早期推出的拉米夫定和阿德福韦酯因其安全性和耐受性方面的限制已经逐渐退出治疗一线，市场份额也逐渐的减少。近年来日本、美国、加拿大等多国治疗乙肝的相关指南中，均将恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯作为治疗乙肝的一线用药。替诺福韦和恩替卡韦在2014-2017年的销售额一直在10亿美元以上，占据了巨大的市场份额。

       国内药物市场

       2015年4月至今，在中国获得批准的干扰素有21种，但长效干扰素仅有厦门特宝生物生产的聚乙二醇干扰素α-2b注射液。2012-2017年，中国药监部门批准了核苷（酸）类似药47种[3]。

       同国外市场相似，目前我国核苷（酸）类乙肝用药约占乙肝用药市场80％，逐渐成为治疗乙肝的主流用药。核苷酸类药物市场产品高度集中较高，主要是恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定和替诺夫韦，虽然替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯目前还占有一定的市场份额，但销售已呈下降态势。

       药品市场规模排在首位的是恩替卡韦，2016年销售额为87.30亿元，市场份额为60.01%，远远领先于其他品种。其次为阿德福韦酯，2016年销售额为24.19亿元，市场份额为17.55%，虽与恩替卡韦同为抗乙肝病毒一线用药，但其规模已远落后于恩替卡韦。尽管目前替诺福韦市场份额不高，但作为治疗乙肝的一线药物前景可观，特别是吉利德旗下Viread（韦瑞德）专利到期后，已有成都倍特、福建广生堂药业、齐正大天晴等多家仿制药上市。

       从企业市场份额占比来看，2016年，抗乙肝病毒 药物城市零售前10的企业市场份额占整个零售的91.8％，市场集中度较高。前十的企业中，有６家国内企业，４家外资企业。正大天晴以28.1％市场份额位居第一，其核心产品恩替卡韦分散片在2016年的销售额达35亿港元。百时美施贵宝、葛兰素史克、诺华、吉利德分别位居第二、三、四、五。葛兰素史克的原研药拉米夫定片和阿德福韦酯片专利到期以来，受到了仿制药的强烈冲击。

       新药研发情况

       当前的抗病毒 药物，包括核苷（酸）类似物和干扰素都只能控制乙肝病毒生成，却无法清除存在肝细胞细胞核中的乙肝病毒。目前可实现的重要目标是功能性治愈，即指俗称的“转阴”。全球的科研工作者均在努力开发新一代抗乙肝病毒研发药物的靶点和通路。

       目前主要有直接作用抗病毒和间接作用抗病毒等方式。截至2018年7月，有39种新药处于临床阶段。但多数集中在临床试验二期前，后续仍需进一步观察。

       虽然国内乙肝新药研发水平与欧美还存在较大差距，但是在国内创新政策推动下，不少企业一直在加强新药研发，并取得了一定的成绩。特别是广东东阳光药业的甲磺酸莫非赛定作为国内目前唯一在研的衣壳蛋白抑制剂，是具有独立知识产权的新一代二氢嘧啶类药物，具有不错的抗乙肝病毒效果，目前处于2/3期临床试验阶段。

       参考资料：

       [1] https://www.chinahbv.org/457.html

       [2] http://www.chyxx.com/industry/201703/503778.html

       [3] The Analysis of Anti hepatitisB Virus Drugs Market