一、 背景知识

       疟疾（Malaria）由一种叫作疟原虫的寄生虫引起，通过受感染蚊子的叮咬传播。这种寄生虫在人体的肝 脏中繁殖，然后感染血红细胞。疟疾的症状包括发烧、头痛和呕吐，通常在蚊子叮咬后10-15天显现。如不治疗，疟疾可能中断对维持生命的重要器官的供血，从而迅速威胁生命。

       WHO《2017年世界疟疾报告》显示，2016年，在91个国家发生2.16亿疟疾病例，高于2015年的2.11亿例。2016年全球疟疾死亡总数达44.5万，之前一年是44.6万。虽然疟疾新发病例率总体上已经下降，但自2014年以来下降趋势趋缓，且在某些地区有所逆转。疟疾死亡率的趋势与此类似。非洲区域仍占全世界疟疾病例和死亡总数约90%。可见，距离实现世卫组织2030目标"使疟疾病例发病率降低至少90%；使疟疾死亡率降低至少90%；在至少35个国家消除疟疾；在所有无疟疾国家防止疟疾卷土重来。"任重而道远。

       疟疾的治疗，行之有效的药物是关键。在抗疟疾药物的发展过程中，金鸡纳曾是主要的治疗药物，但因其对生长环境要求高，价格昂贵，难以在临床上推广使用。后来，在金鸡纳中提取出了奎宁，该药在今后使用了100多年。随着人工合成抗疟药的出现，极大地提高了疟疾的治愈率，其主要有喹啉类、嘧啶类以及奎宁衍生物类。然而随着抗药疟原虫的出现，喹啉类和奎宁类衍生物的疗效大大降低。在上世纪70年代，我国科学家发现的青蒿素具有高效、低毒的特点。然而，近些年来，抗疟药物研究进展缓慢， 耐药性始终是疟疾治疗领域要面对的难题。近些年来，FDA鲜有批准抗疟疾新药。2018年7月20日，FDA批准了葛兰素史克的他非诺喹（Tafenoquine），用于正在接受适当抗疟药物治疗急性间日疟原虫感染的16岁及以上疟疾患者，根治由间日疟原虫导致的疟疾，另外FDA为嘉奖GSK在热带病药品研发方面的贡献，给予其一张优先审评劵。

       二、 药物简介

       英文名：Tafenoquine

       中文名：他非诺喹

       分子式：C24H28F3N3O3

       该药为8-氨基喹啉衍生物，具有抗间日疟生命周期的活性，包括位于肝 脏中的休眠形式的间日疟原虫。

       专利情况：

       通过检索发现，他非诺喹最早的相关化合物专利由美国军方申请，最早的关于他非诺喹的研究也是由美国军方开展的，后与GSK合作开发该药物。2000年以后GSK申请了两篇化合物制备专利，60度制药在2015年申请了他非诺喹的用途专利。GSK和60度制药的两篇专利均有中国同族专利，2018年GSK和60度制药的他非诺喹均获得了FDA批准。

       三、 制备方法

       该药物制备方法较为简单，没有涉及到难度较大的反应。2,6-二甲氧基-5-氯-4-甲基喹啉（2）在五氧化二磷和硝酸钾作用下，硝化后得到的化合物3与间三氟甲基苯酚反应生成化合物4，然后经钯炭还原硝基得到化合物5，再与4-碘-1-苯二甲酰亚胺基戊烷反应，生成化合物6，后经脱保护之后得到成品他非诺喹。

       四、 小结

       他非诺喹的出现，能够根治间日疟原虫导致的疟疾，为将来在全世界范围内消除疟疾做出了重大贡献，在不久的将来，该药将会造福成千上万的患者。

       参考文献：

       1、 http://www.gsk-china.com/

       2、 https://www.who.int/

       3、 http://analytics.zhihuiya.com/search/

       4、 http://www.bioon.com/

       作者简介：W&D，医药行业从业人员，对立项调研、专利检索分析、医药行业动态、医药新技术新方法感兴趣，希望通过自己的写作，与大家分享、探讨医药行业变化。