2018年12月，FDA发布了最新的生物类似药开发及生物制品价格竞争与创新法案（BPCI）问答，该问答指南修订了2015年4月颁布的《生物类似药：关于2009年版〈生物制品价格竞争与创新法案〉实施办法的问答》以及之后的其它问答，笔者对其中的内容作了翻译和整理：

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       ★ 问题：I.9。是否需要评估生物制品有可能延缓心脏复极的临床研究(QT/QTc研究)或药物-药物之间相互作用的研究，以确保拟申报生物相似药的批准?

       答：I.9。：一般情况下，拟申报生物类似药可能依赖FDA之前确定的参照药的安全性、纯度及效能，包括任何的临床QT/QTc间期延长、心律失常电位及药物-药物相互作用。根据PHS法案351(k)部分，如果参照药不需要这些研究，那么拟申报生物类似药批准时一般不需要这些数据。然而,如果已经要求参照药BLA持有者根据FD&C法505(o)(3)部分进行上市后研究或临床试验，以评估或确定与QT/QTc研究或药物-药物相互作用研究有关的某一风险,而且这些研究尚未完成,那么FDA可能要求生物类似药申请人在适当的情况下实施类似上市后要求。

       ★ 问题：I.10。为支持351(k)申请而进行的比较临床PK和/或PD研究中使用的生物制品，主办方应以何种方式保存留其留样，需要保存多长时间?

       答：I.10。：留样是用于实际研究中测试产品的鉴别，确认研究中结果的有效性和可靠性，并便于研究结束后出现的进一步后续问题的调查。FDA建议拟申报生物类似药的主办方对以下留样保存至少5年：参照药和拟申报生物类似药用于支持按照PHS法案351(k)的部分提交的比较临床PK / PD研究 (或其他临床研究，其中收集PK或PD样本，主要目的是评估PK的相似性)。对于三种路径的PK相似度研究，除了拟申报生物类似药要留样外，还应保留两种对照品的样品。

       对于大多数蛋白质治疗产品，FDA建议主办方保留以下数量和剂量单位的产品，期望这些数量和剂量单位足以用最先进的分析方法进行评估：

       • 按照每个单位内的产品的总量，每种拟申报生物类似药，参照药，对照品（如适用），最少要10个剂量单位。一般来说，提供的产品总量质量上等于或大于200毫克，体积上等于或大于10毫升

       FDA建议主办方在以下情况下与审核部门联系，讨论留样量的适当数量：

       • 质量等于或大于200mg，体积等于或大于10ml的产品，需要大量的剂量单位。

       • 不是蛋白质治疗产品的生物制剂。

       ★ 问题：I.11。此问题已被撤回。有关数据外推的信息，请参阅FDA指南《证明与参照药具有生物相似性的科学考虑要点》

       ★ 问题：I.12。此问题已被撤回。

       ★ 问题：I.13。351(k)申请中有关FDA先前确定的关于参照药是安全、纯净和有效的"公开可获得的信息"由什么构成？

       答：I.13。：在此范围内的"公开可得信息"一般包括在BLA的"action package"中的信息类型(见FD&C法案第505(l)(2)(C)条)。然而，FDA指出，提交的公开可用信息比BLA参照药"action package"中的信息少，一般不会被视为可接受的351(k)申请提交或批准的障碍。

       FDA打算在其网站上公布FDA先前认定的某些生物产品是安全、纯净和有效的信息，以便促进生物类似的开发项目和351(k)申请的提交。然而，我们指出，FDA在此背景下发布的公开信息不一定包括所有的信息，那些信息会应《信息自由法》要求而另行披露。

       ★ 问题：I.14。申请人可否在最初的351(k)申请中，确定其拟申报产品与参照药之间的互换性?

       答：I.14。：是的。更多信息，参见FDA指南草案"证实与参照药可互换性的注意事项"。

       ★ 问题：I.15。根据《儿科研究公平法案》(PREA)是否需要对一种拟开发的生物类似药进行儿科评估?

       答：I.15。根据儿科研究公平法案(PREA)( FD&C法505 B部分),所有新活性成分,新适应症,新剂型、新剂量方案,或新给药途径的申请应包含一个儿科评估来支持声明的适应症的剂量、安全性和有效性，除非该要求豁免、延期或不适用。

       FD&C法505 b (n)部分规定, 根据儿科研究公平法案（PREA），未确定可与参照药互换的生物类似产品被视为具有"新活性成分"，除非豁免或延期，否则需要进行儿科评估。根据该法令，一种可互换的产品不被视为PREA法案中规定的具有"新的活性成分"。然而，如果申请人首先想申请生物类似产品的许可，申请人必须解决其不可互换的生物类似产品适用的PREA要求，即使其最终打算随后申请该产品作为可互换产品的许可。参见指南草案：关于生物类似开发和BPCI法的新修订的Q&As草案（修订2）

       ★ ​问题：I.16。拟申报生物类似产品申请者如何能满足PREA下儿科评估的要求。

       FDA鼓励预期的生物类似申请者在产品开发过程中尽早提交儿科研究计划。如果拟申报产品没有主动的IND，并且主办方打算进行比较临床研究作为其开发计划的一部分，那么初始的儿科研究计划(PSP)应该作为pre-IND提交。在这种情况下，FDA鼓励主办方在提交初始PSP之前与FDA会面，讨论计划开发项目的细节。希望主办方在启动其生物类似开发项目的任何比较临床研究之前提交初始的PSP。更多信息，请参阅本指南问答I.17。也可参见行业指南草案《儿科研究计划：提交初步儿科研究计划和修订儿科研究计划的内容和流程（2016年3月）》

       ★ 问题：I.17。拟申请生物类似产品的申请人应于何时提交初步儿科研究计划(PSP)?

       答：I.17。： 联邦食品、药物和化妆品法案第505 b(e) 条款，要求申请人根据《儿科研究权益法案》(PREA)在临床Ⅱ期末会议(EOP2)之后不迟于60天或在FDA和申请人约定的一个时间提交最初的儿科研究计划(PSP)。FDASIA条款自2013年1月5日起生效。FDA已经发布了关于PSP流程的指南草案，包括PSP提交的时间。

       FD&C法案的505B(e)(2)(C)和505B(e)(3)条规定了申请人与FDA就初始PSP达成协议的过程，该过程最长可达210天。鉴于该过程可能的长度,并且拟申报生物类似产品没有EOP2会议的情况下,FDA建议，如果主办方没有开展旨在满足PHS法案351(k)(2)(a)(i)(i)(cc)要求的比较临床研究,主办方应尽可行地提交一个初始PSP,但不晚于开始研究的前210天。这是为了在研究开始前提供足够的时间与FDA就最初的PSP达成协议。根据临床项目的细节，在开发早期提交初始PSP可能是合适的。FDA鼓励主办方在提交初始PSP之前与FDA会面，讨论计划开发计划的细节。

       关于PSP提交的其它的指南，包括PSP的模板，请参考http：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources /ucm049867.htm. 初始PSP提交后，主办方必须按照FD&C法案第505B(e)(2)-(3)条的要求，与FDA合作，及时就该计划达成协议。应该注意的是，在最初的PSP中请求的延迟或豁免在产品获得许可之前不会被正式批准或拒绝。

       ★ 问题：I. 18。拟注射用的生物产品，申请人如何证明拟申报生物类似产品与参照药具有相同的"剂型"?

       答：I.18。：根据PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)条，申请人必须证明拟申报类似或可互换产品的剂型与参照药的剂型相同。为了实施这一法定规定，FDA认为剂型是包含活性和非活性成分递送一定产品剂量的物理表现。在拟注射的生物类似产品中，FDA认为"注射液"(如溶液)与"用于注射"(如冻干粉)是不同的剂型。因此，如果参照药是"注射液"，即使申请人证明拟申报生物类似产品，其构成或重组时能够满足拟申报生物类似产品申请时其他要求，申请人也不能获得拟申报生物相似"用于注射"的许可。

       根据PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)条，FDA还认为拟注射产品的乳剂和悬浮液是不同的剂型。脂质体、脂质复合物和具有缓释特性的产品由于其独特的组成而呈现出特殊的场景，预期的申请者如需要进一步的信息，请与FDA联系。

       但应注意的是，本解释仅适用于PHS法案第351(k)(2)(A)(i)(IV)条对于同样的剂型。例如,这个解释不应被申请人引用到根据FD&C法505(c)部分对新药的申请或者根据PHS法案351(a)部分对BLA批准的申请时，确定否应该提交单独的申请并且对不同的剂型评估单独收费。       

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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