Fig 1. The seven-transmembrane α-helix structure of a G protein–coupled receptor

       本文继续上期内容：GPCR领域药物研发趋势深度解析(上)

       GPCR与药物研发

       绝大多数药物靶点可归类于五大家族分子：GPCR、离子通道、激酶、核激素受体以及蛋白酶类。长久以来，GPCR一直是最让人感兴趣的药物靶点，不仅调节着类别众多的生理学过程，还具有很多位于细胞表面的可成药位点。据统计，在目前全球治疗性药物市场中，靶向GPCR的药物占比高达27%；该类别药物在2011-2015年间销售额约8900亿美元。本文即对所有的已上市GPCR药物及处于临床试验阶段的药物进行了深入分析，从而揭示出靶向GPCR药物领域在分子类型、药物靶点以及适应症方向的新趋势；同时对该领域的生物制剂、变构调节剂、老药新用开发、偏好性信号传导相关的GPCR结构数据及配体进行了分析。同时我们还列出了最有可能上市的药物列表，并对GPCR家族中药物学尚未开始探索的靶点及相关联疾病进行了评估，以期抛砖引玉。

       靶向GPCR药物的适应症趋势

       Fig 2. Trends in the indications of approved GPCR-targeted drugs

       数据分析表明GPCR靶向药物的适应症范围很广，既包括历史上一直热门的治疗领域，如高血压、过敏、镇痛药、精神分裂症及抑郁症药物等，也包括一些新的焦点领域，如阿尔茨海默症及肥胖症等，如上图所示。此外在过去的5年中，G蛋白偶联受体也被用于新的适应症，包括多发性硬化症(MS)、戒烟、短肠综合征和低钙血症等。

       中枢神经系统疾病依旧为GPCR靶向药物的热门适应症

       对获批GPCR为靶点的药物适应症进行统计分析会发现，中枢神经系统疾病相关药物有124种，在所有获批的靶向GPCR药物中占比高达26%。此外，目前有至少79种靶向于GPCR的药物处在不同阶段的临床试验中用于中枢神经系统疾病的治疗。对人类及小鼠大脑的受体蛋白表达谱分析表明，超过50%的非嗅觉GPCR分子表达于大脑皮层中。GPCR功能障碍可导致多种神经和精神疾病，如多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿舞蹈症(HD)以及脆性X综合征(FXS)等，从而使其成为一类大有前景的重要药物靶点。

       多发性硬化症(MS)是最常见的影响中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，由轴突髓鞘的损伤造成的。临床研究及动物模型的数据揭示了多种GPCR分子参与了多发性硬化症的病理过程；目前有一种靶向GPCR的fingolimod已获批上市，该药物是1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR1 / S1PR3 / S1PR4 / S1PR5)调节剂，促使淋巴细胞在淋巴结中滞留，达到抑制自身免疫反应的效果，适用于治疗复发性多发性硬化症(MS)，可用于降低临床发作次数和延缓身体损伤的进程。另有其他几类S1P1受体调节剂类药物，如ozanimod、ponesimod及siponimod等目前正处在临床2期或3期研究中。相比于fingolimod，这些药物有望具有更多优势，如对S1P1受体更高的选择性、体内更快的清除速度以及更高的组织渗透性等。其他MS的靶点还包括大 麻素受体，目前四氢大 麻酚和大 麻二醇口腔粘膜喷雾剂正处在临床二期和三期研究中用于减少痉挛的发生。另外一种GPR55选择性化合物目前也正处于二期临床研究中，有望比现有的抗痉挛药物具有更好的耐受性。总之，处于后期临床阶段的多种候选药物及靶点的研究表明，用于多发性硬化症治疗的靶向GPCR的药物有望在不久的将来问世。

       GPCR也参与了多种与阿尔茨海默症相关的神经递质系统，如谷氨酸、5-羟色胺、肾上腺素及肽类相关的在神经退行性疾病中功能衰退的信号通路。靶向这些信号系统有望通过调节β淀粉样斑块的形成或斑块形成后导致的异常信号而阻断病情的进展。目前在阿尔茨海默病治疗领域，对新型药物的需求巨大，特别是那些能够改变疾病进展的药物；现有疗法相对较少，且大多数通过抑制乙酰胆碱酯酶活性来提高乙酰胆碱水平，对疾病的改善效果非常有限。Leuprolide是一种戈那瑞林的类似物，两者作用相似；持续用药可抑制性腺激素合成，治疗前列腺恶性肿瘤、中枢性性早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤，也可用于子宫内膜切除术前及治疗绝经后乳腺癌患者。该药物曾开展治疗阿尔茨海默病的三期临床研究，但未能到达预设的主要及次要终点，尽管在服用乙酰胆碱酯酶抑制剂的患者中表现出一定的疗效。另外还有9类靶向于GPCR的药物目前正处在不同的临床研究阶段用于阿尔茨海默病的治疗。5-羟色胺受体调节剂特别令人感兴趣，包括5-HT6受体拮抗剂通过促进乙酰胆碱的释放而改善症状，而不是影响疾病进程。尽管如此，由于三期临床中未能表现出足够的疗效，Lundbeck近期重视了5-HT6受体拮抗剂idalopirdine项目。2016年，由于缺乏足够的疗效，Pfizer也终止了5-HT6受体拮抗剂PF-05212377的二期临床项目。而由GSK授权给Axovant Sciences的另一种5-HT6受体拮抗剂intepirdine近期也遭遇失败，但该药物仍继续在路易体痴呆患者中开展探索研究。

       GPCR同样是亨廷顿舞蹈症(HD)的潜在靶点，该病属于神经退行性疾病的一种，现有药物只能改善部分症状。HD由基因复制所导致的病理性huntingtin蛋白表达所致，后者导致随后的细胞损伤；尽管如此，该病的发病机理尚未得到完全阐释。研究人员发现在HD患者中，多条GPCR信号通路发生了下调；目前有两类靶向GPCR的候选药物处于临床研究中，分别是处于临床一期的腺苷A1受体拮抗剂pbf-999以及处于临床三期的多巴胺D2受体拮抗剂pridopidine。

       脆性X综合征(FXS)是最常见的遗传性智力残疾和自闭症诱因，该病由FMR1基因改变所导致；GPCR是针对该病最有潜力的靶点之一。近期动物模型中的研究表明，抑制mGlu5R活性可以改善实验动物的神经突出功能，从而表明mGlu5R是FXS的一个重要药物靶点。近期几类mGlu5的负向变构调节剂，如basimglurant、mavoglurant及STX107均由于改善效果不明显而止步于临床二期。另外GABAB激动剂类药物arbaclofen尽管在二期临床中对FXS有一定症状改善，但在三期临床中由于疗效不佳而未能到达预设终点。