Evolution of obesity prevalence

       肥胖已成为严重的全球性医疗问题和社会问题。我国1992年至2002年10年间的超重和肥胖发病情况按照WHO标准从14.6%上升21.8%。2006年，肥胖已影响到2亿以上中国人的健康，预计未来数十年我国的肥胖人群还将迅速上升。肥胖通常为导致高血脂症、2型糖尿病、脂肪肝、高血压、心血管疾病和癌症等疾病的高危因素，每年全球因此而死亡的人数大概有300万。在一项涉及到超过1.92亿人的调查中，研究人员通过分析1975-2014年间全球的数据趋势，认为到2025年时全球肥胖症的趋势为男性占比18%，而女性占比则超过21%；这其中分别有6%及9%的男性及女性其BMI指数超过40kg/m2。2017年，肥胖症被世界肥胖症联合会(World Obesity Federation)定性为慢性复发性疾病。随着肥胖症患病率的上升趋势，2型糖尿病和其他慢性代谢性疾病的患病率将增加，从而导致保健服务的紧张和成本的增加。

       The relationship between the body mass index and mortality and morbidity risk

       生活方式的改变是所有减肥计划的基础，但几乎所有关于行为疗法的研究都表明，仅通过生活方式的改变，持久减肥通常仅限于3-10%的体重，大多数人往往在此后的一年时间里有所反弹。单靠生活方式的改变并不能产生可持久性的减重，原因在于机体一系列生理反应的改变。这些反应包括减少能量消耗，饥饿和饱腹感的改变，有利于增加食物的摄入量，以及胰岛素敏感性和脂肪细胞数量的变化，从而有利于脂肪的储存。在大多数患者中仅仅依靠改变生活方式来产生持久和临床上有意义的体重减轻的失败，促使研究人员寻找能够提高疗效和耐久性的补充治疗措施。临床试验结果表明，抗肥胖药物治疗和减肥手术产生的持久性体重减轻效果会优于单靠生活方式改变所带来的成效。据此，美国权威指南建议BMI值大于30 kg/m2或大于27 kg/m2并有体重相关并发症的患者，考虑开展药物治疗。尽管有来自专家及政府机构的各类建议，但相比于其他代谢类疾病，如2型糖尿病、高血压、高脂血症等，抗肥胖药物的处方量仍然保持较低水平。

       抗肥胖药物的作用机制决定了这类药物具有长期服用需求。美国FDA要求药物制造商必须提供确凿的证据，证明该药物在数千名患者中开展为期一年的三期临床研究中具有安全性和显著疗效。新减肥药的批准必须坚持疗效与安全并举。在疗效方面，上市的减肥药均满足FDA对于减肥药的疗效评价标准：(1)减肥药和安慰剂服用1年后，2组受试者的体重减轻差异应不小于5%。(2)药物治疗组中体重减轻5%以上的受试者比例不少于35%，并且其比例应是安慰剂组的2倍。患者总体重的下降将会是生活方式改变和药物治疗的结合；当抗肥胖药物与生活方式干预相结合时，减重效果更为理想。另外，不同患者对同一抗肥胖药物的反应差异巨大，有些患者会产生显著的减重反应，而有些患者则基本无疗效。

       Sites of action of anti-obesity drugs

       自美国FDA于1959年批准phentermine上市以来，大量不同作用机理的减肥药物获批上市用于临床治疗，如上图。尽管如此，仍有数种药物由于严重的副作用而被退市。本文即对市面上现有的及处于在研状态的减肥药物做一简要盘点。

       减肥药物研究简史

       1992年，美国FDA中减肥药物的监督和审批权限从神经药物部门转至代谢和内分泌产品部门；在此之前减肥药在美国只被批准短期使用，通常为不超过3个月。在1992年前FDA批准的减肥药物中，phetermine (1959)、diethylpropion (1959)、phendimetrazine (1959)及benzphetamine (1959)四种仍在使用中；上述药物在结构上与苯 丙 胺具有相似性，并被认为通过增强中枢神经系统(CNS)中儿茶酚胺的转换来抑制食欲。在短期试验中，与安慰剂相比，这些肾上腺素能药物的平均减重约为3至3.6公斤。

       1995至1997年间，美国服用减肥药物患者的数量增加了四倍，在1997年峰值约为250万人，随后由于fenfluramine及dexfenfluramine导致的瓣膜性心脏病的发病率增加而急剧下降。2008至2011年间，大约有230-280万美国人用到减肥药处方，四年间累计使用730万人次。这其中女性占比为85%，且绝大多数患者年龄在17-44岁之间，占比62%；约有一半的患者在一个月内停止服用减肥药物，能够持续服用一年及以上的少于5%。大多数的处方为phentermine，占比高达89%。对制药公司的季报及年度财务报告分析可知，在美国最流行的减肥药物处方仍然是phentermine。

       Sibutramine是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，1997年被批准用于肥胖症的长期治疗；但在2010年因心血管方面的风险而被撤回。Rimonabant是一种大 麻素CB-1受体拮抗剂，于2006年获得欧盟批准上市，但随着包括抑郁、焦虑及自杀行为等精神问题报告的出现，该药物于2008年撤市，并且始终未在美国获批上市。