近日，旧金山加利福尼亚大学的科学家开发出一种新型治疗性疫苗，用于治疗罕见儿童脑瘤--扩散型内因性脑神经质瘤（DIPG），其靶点为仅在癌细胞表面表达的"新生抗原"，一种由基因突变导致的变异蛋白。与常规的抗原靶点不同的是，"新生抗原"仅仅在癌细胞表面表达而不在正常细胞表面表达，降低了治疗过程中可能的副作用，同时这项研究（12月4日发表于Journal of Experimental Medicine）也促进了新的靶点药物的研发。

       DIPG是一种罕见却致命的儿童脑瘤，据统计美国每年有300名儿童患有DIPG，几乎每例患者都没有治愈的可能。脑瘤本就是难治愈的癌症，目前的治疗手段还是以手术切除为主，伴以放疗及化疗的辅助治疗手段；而由于DIPG发生在脑干难以接触的部位，且这部分还控制着至关重要的身体机能，如呼吸、血压和心率，手术对于DIPG患者来说几乎是不可能的。其次，脑血屏障的存在几乎不让所有的物质通过，除氧气、二氧化碳和血糖外，大部分药物和蛋白质由于分子结构过大一般无法通过，为药物治疗脑瘤带来了挑战。

       "就儿童脑癌来讲，开发更多的创新疗法至关重要，因为到目前为止这是众多儿童癌症中死亡人数最多的癌症。" Okada提到，加利福尼亚大学的癌症研究科学家。

       癌症治疗中抗原扮演着重要的角色，是癌细胞的标志。但由于癌细胞本身就是正常细胞的不正常生长导致的，表达于癌细胞表面的抗原通常也会在正常细胞表面表达，这可能产生两种情况：免疫细胞放过癌细胞；错将正常细胞当成癌细胞杀伤，如CAR-T细胞疗法的脱靶毒性效应，在治疗B细胞淋巴瘤时将患者体内的正常B淋巴细胞杀死，由于B淋巴细胞缺乏而导致的低球蛋白血症。

       新靶点、新抗原的发现一直是学者们的研究方向，肿瘤细胞由于基因突变通常会表达多种突变蛋白，其中许多蛋白与正常抗原类似，免疫细胞也无法将它们视作威胁。然而部分突变蛋白仅仅在癌细胞表达，以这种突变蛋白为抗原对于治疗癌症将更具有选择性，这类突变蛋白被称为"新生抗原"。目前基于"新生抗原"的治疗方法只是试验性的，但许多已经开始进行临床研究。

       Okada及其团队便在DIPG患者中发现了一种"新生抗原"，组蛋白III变异体III， 这种蛋白突变在70%的DIPG患者中均可检测到。早先的研究表明，当这种突变发生时，其几乎在所有的癌细胞中发生。Okada提到组蛋白III变异体III可能成为一种理想的癌症治疗的新生抗原，因为多数患者的新生抗原都具有特异性，而组蛋白III变异体III是一种多数患者所共有的新生抗原。

       患者"新生抗原"的确定一般要经过下面几个步骤，如下图所示。首先获得足够的肿瘤组织；找到突变的基因和异常的蛋白；基于计算机模型以及蛋白谱技术，预测有潜力的抗原蛋白；验证并确定其体内体外免疫学分析，挑选、验证并确认"新生抗原"。

       "新生抗原"的确定方法

       （图片来源于Neoantigens in cancer immunotherapy）

       同样针对这种新生抗原，在确定突变蛋白后Okada等通过最新的计算机模型对其进行了预测，如果将包含这种新生抗原的蛋白片段与可引起机体免疫反应的抗原HLA A结合，以此来激活免疫T细胞就可对癌细胞进行杀伤。这种猜想在实验中得到验证，他们发现这种癌细胞新生抗原与HLA A（在40%的DIPG患者中均有发现）具有很强的结合作用。与之相反，HLA A与正常细胞表达的抗原没有结合，即基于新生抗原-组蛋白III变异体III的疗法可特异性针对癌细胞。

       基于以上的原理，构建一种包含"新生抗原"的疫苗，便可激活机体免疫T细胞对DIPG患者癌细胞进行杀伤。科学家首先从含有HLA A的DIPG患者分离出T细胞，确定其可与组合蛋白（HLA A和组蛋白III变异体III）结合的T细胞受体，从而筛选出与组合蛋白结合力最强的T细胞表面受体，并将其应用于其他T细胞，对T细胞进行改造与培养。随后的实验中发现，这种实验室培养的T细胞可以高效的杀死小鼠模型中的人类神经胶质瘤细胞。

       目前，加利福尼亚大学的科学家正在进行一项靶向"新生抗原"的DIPG和神经胶质瘤的I期临床试验。他们相信，其临床前实验研究成果表明了一种针对DIPG治疗的新途径，可能涉及到对免疫细胞的分离与改造，使其可识别由基因突变导致的畸形蛋白。

       "新生抗原"在不同患者、不同肿瘤中的表达量都会不同，在肿瘤治疗中应用将会越来越广泛，特别是个性化疗法时代的到来。 "新生抗原"不仅可以单独使用，一方面可制成疫苗；另一方面还可从患者体内分离出识别"新生抗原"的免疫细胞进行改造与培养，回输到患者体内；除此之外，其还可与免疫检查点抑制剂共同发挥作用。利用"新生抗原"治疗癌症的机理与传统抗原大同小异，但是目标更明确、特异性高。

       参考来源：

       1. A novel immuno-oncology approach to treating a rare childhood brain cancer；

       2. New immunotherapy targets misshapen protein in rare childhood brain cancer；

       3. Neoantigens in cancer immunotherapy。

         作者简介：知行，生物化工硕士，现从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。