华盛顿大学蛋白质设计研究所的科研人员已经想出了如何应用最初设计的算法来帮助机器从事一项新的工作：药物研发。该算法已经帮助科研人员发现了一类被称为大环肽化合物分子，其具有非常吸引人的成药性。

       机器的一小步，研发的一大步

       分子生物学家注意到活细胞内的许多分子可以被认为是具有枢轴点或自由度的链，类似于小型机器人的手臂。这些分子根据化学规律弯曲和扭转，肽和它们拉长的蛋白质通常必须采用精确的三维结构才能起作用。准确地预测肽和蛋白质的复杂形状，使得我的科学家能够理解它们是如何工作的。

       虽然大多数肽形成直链，但有一类肽称为大环肽，整体为环形，这种形状提供了与众不同的药理学优势。 环状结构没有软链灵活，这使得大环性质极其稳定。而且由于它们缺乏自由端，有些可以抵抗化合物在体内的快速降解 - 这是摄取肽类的另一种常见途径。

       如上图所示：大环类有一个圆形的"主链"（粗线显示）和许多"侧链"（如细线所示）。左图中的大环化合物为环孢菌素，它是从真菌中筛选而来。右图的化合物是在电脑上设计的结构。

       天然的大环类化合物例如环孢菌素是迄今为止确定的非常有效的治疗药物之一。它们既有小分子药物（如阿司匹林）的稳定性优势，又有赫赛汀等大分子抗体药物的特异性。制药行业的专家认为，这类药用化合物虽然目前价值不高，确有很大潜力。

       一篇Science文章的主要作者Gaurav Bhardwaj说："自然界中的大环化合物存在着巨大的多样性，无论是在细菌、植物还是哺乳动物中，大自然已经让它们进化出属于自己的特殊功能。"事实上，许多天然的大环类化合物是毒素。例如，环孢菌素表现出抗真菌活性，所以在临床中也可以当做一种强大的免疫抑制剂，使其应用于类风湿性关节炎的治疗或防止移植器官时的排斥作用。

       研发新的大环类药物的常见策略涉及将药学上有利的特征嫁接到本来既安全又稳定的天然大环骨架上。当它起作用时，效果会非常好，但是我们可以放心使用的成药性优秀的化合物结构数量有限。换句话说，药物设计者在制造新的大环药物时只能获得少数几个起始结构。

       为了创造更多可靠的起始结构，他的团队使用广义的运动学闭合 - 机器联合算法，用来探索大环化合物可以采用的可能的构象或结构。

       小手机，大智慧

       这就像一把钥匙，大环类的确切结构很重要。建立一个理想的构象，你可以解锁一个新的治疗方法。

       该文章的另一主要作者Vikram Mulligan指出，对现实构象进行建模是大环类化合物设计中最难的部分之一。但是，由于机器人启发式算法的效率，团队能够以相对较低的计算成本来设计出合理构象，目前已经接近完成样本开发。

       实际上，该算法非常有效，以至于大部分工作并不需要超级计算机来进行，就像分子工程领域通常的情况一样。相反，成千上万的属于志愿者的智能手机被联网在一起，形成一个分布式计算网格，通过科学的计算分配到各个可管理的设备中。

       随着各种智能手机的参与和机器算法的科学运算，该团队研究的成果就是设计出了数百个从未见过的大环类化合物。当在实验室中化学合成这些化合物后，测试结果显示有九种实际上可采用的结构。换句话说，智能手机能够精确地渲染分子，科学家现在可以优化其具体结构，以产生新的靶向药物。

       研究小组估计，由于算法和机器的参与，可以用作药物设计起始结构的大环化合物的数量已经从不到10个增加到超过200个。许多新设计的大环化合物都含有在生物学中从未见过的化学特性。

       迄今为止，大环肽类药物已经显示出了与癌症、心血管疾病、炎症和感染疾病作斗争的潜力。由于机器算法、智能手机和一些跨学科的思想和技术，患者可能很快就会从这些潜在化合物中受益。

       参考来源：

       1.How robot math and smartphones led researchers to a drug discovery breakthrough

       2.Comprehensive computational design of ordered peptide macrocycles. Science, 15 Dec 2017, 358(6369):1461-1466

       作者简介：潇潇雨，药物研发从业者，药剂小硕一枚，专注于药物调研、新药动态、企业跟踪和学术前沿。