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       近日，美国FDA授予Seattle Genetics及其合作伙伴Astellas共同开发的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC) enfortumab vedotin突破性疗法认定。目前该药物正处于一项关键性转移性移行细胞癌临床II期研究中。

       对于Seattle Genetics来说这无疑是个很好的消息，他们也已给该项目注明了“突破性疗法”的标签，在首个上市的产品Adcetris之后，这是该公司最具有临床前景的ADC药物之一。enfortumab vedotin由一个anti-Nectin-4的单克隆抗体和Seattle自己合成的细胞毒素monomethyl auristatin E (MMAE)组成，是首个靶向实体瘤Nectin-4的ADC药物，主要针对膀胱癌。

       图片源自公司官网

       去年的I期临床早期数据表明客观应答率为53%，受试患者大多经过化疗，近一半还接受过免疫检查点抑制剂的治疗。除了单一疗法的研究外，还开展了enfortumab vedotin与检查点抑制剂药物合用治疗卵巢和非小细胞肺癌的临床研究。未来enfortumab vedotin还将扩展适应症用于更多难治性癌症的治疗。

       当然，突破性疗法认定并不代表enfortumab vedotin一定会得到FDA的批准，但是FDA会对授予相应资格的药物加速批准和更多政策支持。上周，FDA授予Astellas与辉瑞共同开发的创新药XTANDI优先审评资格，授予Boehringer Ingelheim公司新药nintedanib快速通道资格。

       FDA的特殊审批

       图解快速通道、优先审评、加速批准和突破性疗法

       快速、优先、突破，如此多的审评模式有没有眼花缭乱？其实这些都是FDA为加快新药审评设立的特别通道，共有四条，分别是快速通道(Fast Track)、优先审评(Priority Review)、加速批准(Accelerated Approval)和突破性疗法(Breakthrough Therapies)，借此机会整理如下。

       快速通道(Fast Track)

       FDA定义：快速通道是指对治疗严重疾病和填补尚未满足医疗需求药物的一种加快审查的方式，其目的是使患者尽早获得重要新药。快速通道要由制药公司主动申请，可以在药物研发的任一阶段提出。FDA将通过判断药物是否符合要求在60天内给出答复。

       严重疾病既包括像艾滋病、阿尔茨海默病、心力衰竭和癌症这类危害患者生命和日常生活的病症，还包括癫痫、抑郁、糖尿病这类如果不及时治疗会严重恶化的病症。填补未满足的医疗需求是指某一疾病领域尚无治疗方法或者待审查的药物优于现有疗法。

       具体包括：

       1. 表现出卓越的药效

       2. 比现有疗法副作用小

       3. 改善严重疾病的诊断

       4. 降低现行疗法的临床显著毒性

       5. 有能力解决新兴或可预期的公共健康需求

       获得快速通道资格的药物将会和FDA审评专家有更多的交流，只做需要做的实验且保证药物有足够的数据支持，少走弯路；遇到问题可以与专家沟通迅速解决，使得药物尽快审批通过。如果符合相关标准，则可获得加速批准和优先审评的资格；另外还包括滚动审查，可以分阶段提交申报材料供FDA审查，而不需要一次性递交全部材料。

       优先审评(Priority Review)

       1992年，根据《处方药申报者付费法案》(PDUFA)，FDA为了缩短药物审查时间，设立两级审评制度——标准审评(周期10个月)和优先审评(周期6个月)。

       FDA定义：优先审评是指对那些与疾病现行疗法相比在治疗、诊断或预防方面有显著改善的药物申报，给予优先评审。其中显著改善是指在药效，副作用和患者依从性方面的更优表现。FDA将在制药公司提交相关材料后的60天内给出是否给予优先审评资格的答复。获得优先审评资格并不会降低对该新药的评估标准要求，也不会加速其临床试验。

       加速批准(Accelerated Approval)

       新药研发中，以临床获益(clinical benefit)来评价药物，有时可能需要很长时间。FDA于1992年制订了加速批准政策，允许用于未满足医疗需求的严重疾病药物，其临床试验可以利用替代终点(surrogate endpoint)来加快审批。随后2012年的《食品和药物管理安全创新法案》(FDASIA)进一步允许以中期临床终点(intermediate clinical endpoint)来加速批准。

       用于加速审批的替代终点可以是实验室分析、放射成像、病理研究等任何一个可以预测临床获益的指标。中期临床终点是通过对某种临床效果进行量化，可以用来预测药物临床获益，如改善不可逆转的发病率和死亡率等。无论是替代终点还是中期临床终点，其相关研究都必须科学合理。以抗肿瘤药物为例，FDA可以根据临床患者肿瘤的缩小程度来批准药物，而不用等待拿到总生存期数据。制药公司在药物上市后要继续进行临床验证，FDA根据验证结果选择维持审批、增加相应药物标签或者撤回药物。设定替代终点或中期临床终点可以大大节省药物审批时间，这也是引入加速批准通道的意义。

       突破性疗法(Breakthrough Therapies)

       FDA定义：突破性疗法是对那些具有良好初期临床数据并可能在重要临床终点上比现有疗法有实质性改善的药物，加快开发和审批。其中实质性改善既有像疗效持续时间这样量的要求，还包括临床结果是否有质的改善。简而言之，初期的临床数据应凸显该药物明显的优势。

       重要临床终点包括不可逆转发病率和死亡率这样的量化指标，或者疾病的症状改善。也可以是对两者的影响：

       1. 达到已有的替代终点

       2. 达到替代终点或者中期临床终点，预测药物临床获益(与加速批准类似)

       3. 药效标记物的改善虽然没有达到替代终点，但是足以证明新药的临床获益

       4. 与现有疗法效用一致，但安全性显著提升

       突破性疗法一般由制药公司提出申请，FDA也可以根据药物初期临床结果和从促进项目推进角度考虑，建议公司递交相关申请。通常突破性疗法的申请不会晚于二期临床结束，FDA会在60天内给出答复。药物一旦获得突破性疗法认定，将获得所有快速批准的政策优惠，同时从一期临床开始就会获得FDA更高级别审评团队的强化指导。

       去年年末，CFDA也发布了鼓励药品创新实行优先审评审批的意见稿，我国的药品特别审批又迈进了一步。对具有特殊临床价值的新药加快审批，可以尽早对亟需新药的临床患者提供医疗服务，还能提高新药研发企业的积极性，更好的助力我国新药发展。

       参考文章：

       U.S. Food & Drug Administration.

       FDA hands a ‘breakthrough’ designation to Seattle Genetics’ pivotal-stage cancer drug enfortumab

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