最近，EvaluatePharma预测2022年最赚钱的10大作用机制靶点（MOA），其中与肿瘤相关的有两个，分别是排第二的如日中天的免疫疗法PD-1/PD-L1，预测销售299亿美元，以及靶向疗法新贵CDK4/6，排第10，预测销售105亿美元。CDK4/6排名高于我们熟悉的其它抗癌热门靶点，包括同样是新贵的BTK和一批经典老靶点CD20、VEGFR、BCR-ABL、EGFR等。

       CDK4/6抑制剂是3年前AACR年会绝对的创新和主角之一，也是最成功的靶向组合疗法之一。但直到这届AACR，我们对CDK4/6抑制剂的作用机制、生物标记物、耐药性仍旧知之不多。这里简单小结一下CDK4/6及其它CDKs相关的一些进展。

       CDK靶点成药的艰难岁月

       一个成年人约有10万亿个细胞，全部来源于单细胞受精卵细胞。同时，在成年人中也有大量不断分裂的细胞替代正在死亡的细胞。在细胞分裂之前，它必须增长体积，复制并分开染色体，以便在两个子细胞之间精确分配遗传物质。在细胞周期过程中，这些步骤需要进行精确的协调。

       CDK4/6抑制剂的临床成功归功于几十年来细胞周期的基础研究工作，特别是2001年Hartwell、Hunt和Nurse的诺奖杰出贡献，阐明了细胞周期调控的分子机制。

       for their discoveries of key regulators of the cell cycle"

       细胞周期可以分为间期（G1、S、G2期）和有丝分裂期（M期），而间期的主要目的是合成复制DNA。机体对于细胞周期的调控包括外源性及内源性两类。其中，外源性调控主要是外界刺激，如生长因子；而内源性调控是通过cyclin-CDKs-CKIs信号网络进行调节。细胞周期蛋白（cyclin）与激酶抑制因子（CKIs）分别执行正调节和负调节作用，维持着细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）的动态平衡。

       Cell cycle and cyclin-CDK complex

       CDKs是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，对细胞周期调控起着关键作用。以CDKs为中心的细胞周期信号调控网络的任何环节发生紊乱，都有可能导致癌变的发生。

       数十年来，细胞周期中的CDK信号通路抑制剂曾经是大公司和药厂寄予厚望的宠儿，然而众多的一代广谱型的CDK抑制剂临床实验却由于高毒性、低疗效而纷纷失利。CDK的靶点成功之路历经坎坷。

       CDK4/6抑制剂飞龙升天

       早期广谱型的CDK抑制剂能够抑制多数CDK亚型，在细胞周期的不同阶段发挥作用，抑制细胞的分裂。其理论构想基础更接近化疗的范畴，即期望优先杀死快速分裂的癌细胞。但广谱型的CDK抑制剂毒性大于获益，在临床上找不到疗效窗口。CDK4/6与细胞周期D蛋白结合，主要调控间期G1，其选择性抑制剂毒性相对较小（CDK2 经常可以作为代偿途径），但多数情况下单用没有疗效。临床开发也是困难重重，诸事不顺。直到后来，辉瑞资助的CDK4/6选择性抑制剂palbociclib在雌激素受体阳性ER+、HER2-的转移性乳腺癌（MBC）人群中，与雌激素受体抑制剂合用时发现有非常好的协调作用，才打开了临床应用的一个突破口。UCLA 的Richard Finn教授从临床前到临床实验，对CDK4/6在ER+ 乳腺癌上的应用起了关键的推动作用。

       我们已经知道，选择性CDK4/6小分子抑制剂能够抑制成视网膜细胞瘤（Rb）肿瘤抑制因子的磷酸化，其促进Rb-E2F结合并阻止E2F介导的致癌转录。Finn及其同事展示了令人信服的临床前数据，显示palbociclib在ER+ MBC细胞系中的功效。这些实验证实，在没有荷尔蒙疗法的情况下，palbociclib可以抑制细胞的分裂，当与雌激素阻断结合时，细胞增殖则有协同减少。

       Role of CDK4/6 in cell cycle regulation

       II期PALOMA-1临床试验显示，ER+ MBC联合一线疗法雌激素受体抑制剂来曲唑加palbociclib与单独使用来曲唑治疗的患者相比，无进展生存期（PFS）提高10个月（20.2比10.2个月，危险比率[HR]0.488，P =0.0004）。更大规模的III期PALOMA-2试验证实ER+ MBC治疗的女性患者与单用来曲唑治疗一线治疗的患者相比，单用来曲唑和palbociclib患者的PFS改善10个月（24.8 vs 14.5个月，HR 0.58，P）。重要的是，这些试验招募了没有接受内分泌治疗转移性疾病的女性，使得palbociclib能够直接用于一线初始患者。

       第三阶段PALOMA-3试验显示，ER+ MBC患者在转移性疾病内分泌治疗后进展良好，接受palbociclib联合氟维司群治疗，比单独使用氟维司群治疗的患者疗效提高5个月（9.5个月vs 4.6个月; HR 0.46 ; P ）。这些研究令人信服地表明palbociclib加来曲唑可以作为ER+MBC妇女的首选一线治疗方案，及内分泌治疗进展后的二线治疗方案。

       三款获FDA批准的CDK4/6抑制剂药物特性比较

       Palbociclib的成功刺激了其它CDK4/6抑制剂的开发。在辉瑞报道了自己的CDK4/6抑制剂强有力的临床数据后，诺华和礼来发现自己的管线中也有类似的小分子抑制剂，于是奋起直追。如今也都已经被FDA批准上市。

       目前已经上市的三款CDK4/6抑制剂药物分别来自辉瑞、诺华、礼来三家公司，它们之间有什么不同呢？

       Structure and selectivity of the CDK4/6 FDA-approved inhibitors

       从小分子骨架结构来看，三家的CDK4/6 抑制剂非常类似，而礼来的Abemaciclib的CDK4/6的活性最高，是唯一在临床中证明不联用雌激素受体抑制剂也表现出良好临床获益的。有人推测其机制可能是由于Abemaciclib具有更高CDK4活性。而Abemaciclib同时具有较好的可穿透血脑屏障的活性，对脑转移的患者效果更好。

       从疗效来看，三者差别非常小。无论是HR的结果，还是PFS的数据，三者都非常类似。

       从给药方式来看，Palbociclib和Ribociclib需要给药假期以降低毒性，即给药3周，停药1周。而礼来的Abemaciclib可以连续给药。在疗效类似的情况下，个人觉得给药假期对患者来说更优，可以获得宝贵的恢复期，而不影响获益。

       从毒性反应来看，三者也较为类似，毒性反应多为靶向相关毒性，如中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳、腹泻等。

       所以，总体来讲，三家的CDK4/6抑制剂的疗效及毒性差别不大。而辉瑞的Palbociclib有巨大先发优势，其销售上市3年以来增长迅猛，增长幅度和销售直逼BMS的免疫疗法明星Opdivo前3年的销售增长。

       Clinical outcomes of 3 FDA-approved CDK4/6 inhibitors