癌症疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。日前发表在《Science Translational Medicine》上的一项研究表明，个体化疫苗已让一名晚期卵巢癌5年无癌，也让我们看到了这类全新疗法的无限潜力。最近适逢《科学》杂志推出癌症免疫疗法特刊，以回顾不同领域所取得的成就。在今天的文章里，我们也将一道重温癌症疫苗这几年走过的道路。

       众所周知，癌症的一大特点，便是遗传变异的大量积累。随着突变一个接一个的出现，人体内会出现癌症特异性的新抗原表位，它们也是癌症疫苗的理想靶点。随着基因组学、数据科学、以及癌症免疫疗法的进步，现在我们已经能快速地在基因组里寻找到突变，并合理地选择出适用于疫苗开发的靶点，按需生产出针对特定患者的个体化疫苗。在人体中的临床试验也表明，此类癌症疫苗安全有效，能针对个体肿瘤突变产生免疫应答。

       癌症疫苗的研发简史

       早在100多年前，人们就意识到体细胞的突变可以带来新的免疫原性——基因突变会影响蛋白序列，蛋白序列的改变则会带来新的抗原表位。尽管出现在人体内部，免疫系统依旧会把这些新表位视为“异乡人”，对其发动攻击。这一理念简单易懂，但癌症疫苗一直没有得到有效的开发。背后的原因，则是因为我们不知道如何去靶向特定的癌症及其抗原。

       半个多世纪后，通过大量实验，我们从机理上对癌症疫苗的理解又有了加深。1950年代，人们发现小鼠对同一类型的癌症细胞会产生免疫力，适应性肿瘤免疫力的概念也随之提出；1970年代，人们发现肿瘤里获取的T细胞能有效地识别肿瘤细胞系；1980年代，分子克隆技术的引入让我们对肿瘤抗原的了解获得了进一步的提高。

       虽然在过去的几十年里，关于癌症疫苗的科学有着飞速发展，但科研人员们却面临着一大瓶颈——许多突变往往具有“患者特异性”。也就是说，在一名患者身上出现的大量突变，可能压根不在另一名患者身上重现。为此，过去的癌症疫苗往往针对“共通”的突变进行研发，但效果不如人意。

       临床前研究与临床转化

       随着下一代测序（NGS）等技术的普及，了解患者的特异性突变已经不再是个难题。然而初步研究却发现，大约只有1%左右的突变会带来自发的免疫反应。如果这一比例具有代表性，那对于癌症疫苗的开发而言并不算什么好消息。

       幸运的是，进一步的研究表明，实际上能引起免疫应答的突变比例要高得多，大部分新表位都能被CD4+ 辅助性T细胞所识别。在小鼠模型中，针对这些新表位开发出的疫苗能有效控制小鼠的晚期肿瘤。

       ▲个体化癌症疫苗的开发（图片来源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

       但从小鼠到人类的转化并不是一项简单的工作。为了在人体内复制成功，我们需要经历鉴别突变、预测表位、设计疫苗、并生产疫苗这一系列复杂的工作。在3项治疗恶性黑色素瘤的早期临床试验中，癌症疫苗在人体内的可行性得到了验证。无论是使用代表肿瘤突变的多肽，还是编码肿瘤突变的RNA，这些疫苗均取得了可喜的进展，总体免疫原性率达60%。而接受疫苗的每名患者，也都对其肿瘤突变产生了强有力的T细胞反应。

       总体来看，这些小型的早期临床试验证明了癌症疫苗的潜力，也为进一步的研发指明了方向。

       新抗原表位的预测与选择

       个体化癌症疫苗的关键之一，在于精准地找到肿瘤的“突变组”（mutanome），并由此选择能带来最优免疫反应的那些突变。要做到这一点，首先我们需要发现肿瘤患者中的突变。目前，我们常用的手段是利用NGS技术，比较肿瘤样本与健康组织外显子组中的异同。但这样的做法可能有几个局限，其一是这些肿瘤样本往往来自患者的活检，而活检获得的小块肿瘤可能不具有代表性；其二是目前的分析算法仅能确保单核苷酸变异（SNV）和插入/删除突变（indels）的准确性，但还无法准确体现出表观遗传学、转录、翻译、翻译后修饰等环节为癌症新表位带来的影响。

       ▲新抗原在癌症免疫中的作用（图片来源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

       找到肿瘤突变后，我们还需要从中做出选择，挑选出最适合开发成疫苗的突变类型。限于成本与技术，我们无法将所有的突变都置入产品之中，而我们也知道，只有部分突变序列足以让效应T细胞做出回应。因此，如何在这些限制之下，挑选出最具有免疫原性的突变，就成了癌症疫苗开发的一大关键。

       目前，我们对于如何挑选这些突变用于后续开发，还没有一个放之四海皆准的共识。但研究人员们已经总结出来了几个行之有效的原则，譬如突变基因在肿瘤里的表达量，抑或是突变产生“可呈递”表位的能力。此外，经验还告诉我们，如果特定的突变在异质性肿瘤的多个克隆里都普遍具有表达，那么该突变“成疫苗”的潜力可能也更高。