2017年，FDA先后批准两款2款CAR-T疗法（ Kymriah和Yescarta），用于治疗儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病，以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤。

       鉴于它调动的是患者自身的免疫系统，且已在血液癌症中表现出不俗的实力，科学家们希望拓宽CAR-T疗法的应用范畴，包括实体瘤、自身免疫性疾病。

       近日，来自University of Tennessee Health Science Center的免疫学家Marko Radic带领团队进行了新的尝试：他们以小鼠为模型证实，使用针对CD19的嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞可以治疗小鼠狼疮（luppus）。

       虽然还只是动物试验，却让科学家们看到了治疗狼疮的新思路。相关研究成果于3月6日发表在《Science Translational Medicine》期刊。

       CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病？

       这一研究思路很简单，因为已上市的两款CAR-T疗法都是通过发现识别蛋白标志物CD19，捕获并破坏B细胞。CD19是所有B细胞的标记，而且B细胞参与了许多自身免疫类疾病（包括狼疮）的发展——B细胞会释放自身抗体，这些抗体会破坏身体组织，并引发T细胞攻击组织。

       早在2016年，宾夕法尼亚大学的一研究小组在《Science》期刊发表研究称，利用CAR-T疗法，可以治疗患有寻常天疱疮（pemphigus vulgaris）的小鼠。

       系统性红斑狼疮（SLE）是一种难以诊断和治疗的自身免疫性疾病，虽然不少患者过着相对正常的生活，但是也有人因此发生肾衰竭、血栓等可能致命的并发症。

       然而按照“B细胞耗竭”的思路，狼疮治疗却遇到了挫折——利妥昔单抗（rituximab，靶向CD20）能够清除B细胞，用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症以及血癌，但是在两项治疗狼疮的大型临床试验中，这一单抗并未能展现出威力。

       新尝试：治疗狼疮

       这是否意味着靶向B细胞在狼疮疾病中根本不重要？来自美国匹兹堡大学的免疫学家Mark Shlomchik认为，答案是否定的。

       “利妥昔单抗需要巨噬细胞介入并促进B细胞的清除。但是，对于狼疮而言，体内的巨噬细胞处于“瘫痪”状态。这一矛盾在一定程度上导致B细胞无法完全清除。”他解释道。

       对比CAR-T，它调动的B细胞杀手是T细胞，无需巨噬细胞的帮助。所以，来自University of Tennessee Health Science Center的免疫学家Marko Radic带领团队进行了相关研究：

       他们以患有狼疮的小鼠为模型，在小鼠生病之后，将它们接受全身放射性治疗，以消灭现有的免疫细胞。随后，研究团队将经过基因工程改造的CD19-CAR T细胞注入这41只小鼠体内。

       结果显示，有26只小鼠体内的CAR-T细胞通过靶向CD19成功破坏了B细胞，并且这些细胞并没有再出现过。这与接受CAR-T治疗的患者反应类似。大多数小鼠在接受治疗后都存活超1年，且它们的皮肤、肾 脏以及其他身体组织都没有出现狼疮迹象。而接受安慰剂治疗的小鼠，都在8-10个月内死亡。

       在动物试验中，靶向CD19的CAR-T细胞可以恢复狼疮小鼠的皮肤结构并减少了其中的炎症反应。（图片来源： Science Translational Medicine）

       这项动物试验展示了CAR-T疗法治疗小鼠狼疮的能力。但是还有很多疑问，例如为什么剩余的15只小鼠未能响应CAR-T疗法？这是Marko Radic团队接下来想解答的难题。

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