2018年8月28日，Dynavax在美国癌症研究协会（AACR）的Cancer Discovery期刊上发表了两篇经同行评审的关于SD-101临床研究的论文。详细报告了SD-101联合低剂量辐射治疗无痛性淋巴瘤，或联合PD-1治疗未切除或转移性黑色素瘤时，肿瘤微环境中的临床活性和广泛的免疫激活。

       TLR9& SD-101

       核内体的Toll样受体9（TLR9）利用MyD88激活NF-κB和IRF7信号，对抗病毒的固有免疫和获得性免疫具有重要作用。多项关于TLR9激动剂的研究表明，通过TLR9途径刺激固有免疫系统可以增强对注射和非注射肿瘤的获得性免疫反应。

       TLRs的信号通路和功能[来源：Abbas AK, Andrew H Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology. 7th ed.]

       SD-101是一种二代TLR9激动剂CpG-C类低脱氧核苷酸。PD-1是一种表达在T细胞表面的抑制性受体蛋白，Keytruda通过阻断PD-1与其配体的作用，使免疫系统细胞更好地攻击癌症。尽管Keytruda成功治疗了各种晚期或转移性癌症患者，但许多转移性黑色素瘤肿瘤仍然对这种药物有抗药性。SD-101作为Dynavax的主要候选分子，正在进行临床实验用来评估这种瘤内TLR9识别受体激动剂的安全性和活性。包括与默克公司合作的联合Keytruda(pembrolizumab),治疗晚期黑色素瘤患者和头颈部鳞状细胞癌的一个临床I/II期实验（NCT02521870）。

       临床1b结果

       在该临床实验中，研究人员发现，SD-101不仅能将T细胞引导到癌细胞上，还能使微环境对T细胞更加适宜，从而提高它们杀死癌细胞的能力。结果表明，Keytruda和SD-101改变了肿瘤周围的微环境，使免疫系统更有效地攻击癌症。

       研究中所有22名患者都有晚期不可手术或转移性黑色素瘤。这种组合是耐受良好的，与SD-101有关的最常见的不良事件是注射部位反应和短暂的、轻度到中度的"流感样"症状。在周围和病变内部都能看到持久的肿瘤反应。在9名首次接受抗PD-1治疗的患者中，总体反应率（OR）为78%。12个月的无进展生存率（PFS）为88%，总体存活率（OS）为89%。在13名之前已接受过PD-1治疗的患者中，OR是15%。这些临床反应得到了生物标记数据的支持，这些数据表明肿瘤微环境中广泛免疫激活的诱导，包括NK细胞、毒性细胞、树突细胞、B细胞和CD8+T细胞的增加。CD4+和CD8+T细胞的增加通常与肿瘤反应有关。

       联合治疗的应用前景

       这项研究的结果表明，Keytruda和SD-101的联合可以为对其它治疗没有发反应的患有黑素瘤的病人提供另一种治疗方法。

       "对于所有患有晚期癌症的患者，使用PD-1抑制剂的免疫疗法确实改变了癌症治疗的面貌。不幸的是，这种疗法仍然只适用于一小部分患者，"格芬医学院的医学助理临床教授、罗纳德里根加州大学洛杉矶分校医学中心的肿瘤学家、同时也是该论文的作者之一的Deborah Wong博士说。

       "这种特殊的组合尤其令人满意，因为SD-101不仅能在注射的实际部位诱发肿瘤萎缩，而且还能与Keytruda的治疗结合起来，缩小我们直接注射的肿瘤之外的肿瘤。"

       这项研究强调了需要对联合疗法进行额外的研究，因为许多癌症患者要么根本没有对免疫疗法作出反应，要么在治疗后重新出现肿瘤。

       "我们开始了解免疫疗法在怎么在病人身上起作用，"Ribas说，他同时也是加州大学洛杉矶分校癌症免疫治疗中心的主任。"通过理解这一点，我们可以找到更多的方法使这种疗法更加有效。一种方法是将这种疗法与另一种药物结合起来，从而克服一些癌症对这些疗法的抗药性。"

       参考文献：

       1.Abbas AK, Andrew H Lichtman, Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology. 7th ed.

       2. SD-101 in Combination with Pembrolizumab in Advanced Melanoma: Results of a Phase 1b, Multicenter Study. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0280.

       3. www.globenewswire.com

       4. In situ vaccination with a TLR 9 agonist and local low dose radiation induces systemic responses in untreated indolent lymphoma. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0743.

       笔者简介：Tumour，生物化工专业硕士，目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发，工作之余关注医药行业动态和进展，一点笔墨，一缕拙见，一个不断前行的医药人。