近来，九价HPV疫苗、马来酸吡咯替尼片等几个重磅药物先后在国内快速获批上市，究其快速上市的原因，除被纳入优先审评程序外，"有条件批准"功不可没。以下列举了几个申请国内有条件批准上市的新药，包括进口药品和国内自主研发产品，申请的适应主要为恶性肿瘤及个别孤儿药，满足国内关于有条件批准的要求。

       什么是有条件批准上市

       一般来说，新药的安全性和有效性需要通过临床试验进行验证，绝大多数的新药上市申请批准必须基于III期确证性临床研究的临床终点结果，但对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药物，如肿瘤、罕见病等，为了加快新药上市速度，药监机构会基于II期关键临床研究中的替代指标暂时批准药品上市以满足临床的需求，但这种批准是有条件的，即需要企业在药品上市后继续完成确证性临床研究证实药品获益后，申请获得完全批准。

       作为一条加速新药上市的快速通道，有条件批准并非中国首创，很大部分应该是借鉴了FDA在1992年设立的"加速审批（Accelerated Approval），"，即针对严重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代终点或中间终点来加速药物的批准。目前中国支持临床急需药品和罕见病药物的要条件批准。

       中国有条件批准的官方支持文件

       有条件批准是一种"先批准后验证"的药物监管制度，在带来一些积极的早期利益的同时也会面临很多挑战。首先是合适替代指标的选择，需能准确预测或反映临床疗效和获益；其次是如何确保上市后企业在规定时间内按要求完成III期确证性临床，而不是撒手不管。

       获得国内有条件批准上市的新药

       奥希替尼片（Tagrisso）

       奥西替尼是阿斯利康研发的一种口服的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，能够有效作用于EGFRm(TKI敏感性相关突变)和T790M突变阳性(TKI耐药性突变)形式的EGFR，从而克服第一、二代EGFR-TKI的T790M耐药，成为T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗失败后的选择。

       奥希替尼早前已获FDA突破性疗法、孤儿药认定，2015年11月13日获FDA加速审批批准上市；2016年8月，阿斯利康向CFDA提交了该药品的进口注册申请，通过纳入优先审评于2017年3月24日获CFDA有条件批准上市，用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

       支持本品有条件批准的主要依据为全球关键II期AURA扩展研究和AURA2研究，主要研究终点为ORR；结果表明ORR（N=411）为66.1%，DCR为91%，中位PFS为9.7个月；另在中国开展的一项Ⅰ期药代动力学研究和II期临床研究证实中国患者与全球患者药代动力学特征相似，暴露量不受种族因素的影响。

       九价人乳头状瘤病毒疫苗（Gardasil 9）

       人乳头瘤病毒疫苗（HPV）是全球首个把癌症作为适应症的疫苗产品，由默沙东开发，它可以利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳来引发人体的免疫力，预防与HPV感染相关的癌症发生。

       默沙东于2018年4月向CDE提交了九价人乳头状瘤病毒疫苗（9vHPV）的进口上市申请，并通过临床急需药品被纳入优先审评，仅用了8天时间，CFDA于2018年4月28日有条件批准9vHPV上市申请，用于16-26岁的女性预防HPV引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、生殖器疣、持续感染、癌前病变或不典型病变。此次有条件批准，是基于之前二价和四价HPV获批数据，完全采用了全球境外临床试验数据，并提出在上市后进一步扩大中国人群临床研究和药学研究的要求。

       FDA批准9vHPV用于9-26岁女性和男性接种，但此次在中国的有条件批准，仅批准了16-26岁人群接种，这是因为境外数据对于9-15岁接种者仅进行了免疫桥接试验，且该试验东亚华裔人群的临床数据有限，不良反应较重，后续将根据我国临床研究结果判断是否扩大接种年龄。

       注射用阿糖苷酶α（Myozyme）

       注射用阿糖苷酶α，中文名美而赞，是赛诺菲旗下Genzyme公司开发的用于庞贝病（酸性α-葡萄糖苷酶缺乏症）治疗药物，也是全球首个、目前唯一一个针对庞贝病的治疗药物，它可通过酶替代疗法，替换不存在或缺乏酸性α-葡萄糖苷酶而实现治疗效果。美而赞于2006年获FDA首次批准，2010年5月获FDA批准用于8岁及以上晚发型庞贝症患者治疗，2014年扩大适应症，被FDA批准用于所有年龄段或表型的庞贝症患者。

       赛诺菲于2015年6月向CFDA递交了该品种豁免III期临床试验的进口上市申请。CDE基于已完成的包括80名婴儿期发病型的庞贝病患者和101名迟发型庞贝病患者安全性和有效性临床试验以及当时正在进行5项临床研究，同时参考该产品已在美国、欧洲和日本等多国上市后的用药经验，考虑到罕见病的特殊性，2015年11月4日，CFDA同意有条件批准上市，但上市后需要对本品用于中国患者的有效性、安全性、剂量等进行进一步评估，病例数不少于50例，临床用药时间至少1年。

       马来酸吡咯替尼片（艾瑞妮）

       马来酸吡咯替尼片是江苏恒瑞自主研发的创新药，为口服的不可逆性人表皮生长因子受体2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断肿瘤细胞HER2和EGFR信号通路转导抑制肿瘤细胞生长。在一项针对治疗经蒽环类和紫杉醇药物治疗失败，且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者的II期临床试验中，吡咯替尼+卡培他滨（吡咯替尼组）的客观缓解率为78.5%，拉帕替尼+卡培他滨（拉帕替尼组）的客观缓解率为57.1%，吡咯替尼组的客观缓解提高了约21%，吡咯替尼组的中位PFS为18.1月，而吡咯替尼组仅为7.0月，同时吡咯替尼组的疾病进展和死亡风险降低了63.7%。

       江苏恒瑞凭借出色的II期临床试验数据，于2017年8月向CFDA提交有条件上市申请，申请的适应症为HER2表达阳性的晚期或转移性乳腺癌；2017年9月，该产品以具有明显临床价值，重大专项为由纳入了优先审评程序，2018年8月13日，CFDA基于II期临床结果，有条件批准马来酸吡咯替尼上市。

       西达本胺片（Epidaza）

       西达苯胺片是深圳微芯生物科技开发的全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂。它可以通过对特定组蛋白去乙酰化酶（HDAC）亚型的抑制而产生的染色质重构与基因转录调控，抑制淋巴及血液肿瘤的细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡，用于复发及难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗。

       深圳微芯于2013年3月向CFDA递交了该产品的上市申请，支持本品有条件上市申请的关键是一项多中心、单臂、非随机、开放的II期临床试验（n=83），主要研究终点为ORR。临床结果显示：ORR为29.1%（23/79），≥3 个月持续缓解率为24.1%（19/79）；同时，与国外已批准用于PTCL的三个药物的有效性相似，但在中国发生率叫高的难治的T/NK细胞淋巴瘤鼻亚型上显示出更好有效性（有效率18.8%）。基于已有的II期数据，CFDA于2015年1月7日有条件批准本品上市，用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的PTCL患者。

       正在申请有条件批准的药物

       盐酸安罗替尼胶囊（福可维）

       盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是正大天晴自主研发的1.1类创新药。它可以通过靶向抑制多个受体（VEGFR1-3、PDGFR-β、FGFR1-4、c-Kit）酪氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤的凋亡。2018年5月10日，安罗替尼胶囊通过优先审评程序首次在中国批准上市，用于晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC的三线治疗。

       据业内人士透露，正大天晴乘胜追击，已基于II期临床结果向CDE提交了第二个适应症"软组织肉瘤"的有条件批准上市申请，该适应症曾在2017年6月获FDA授权的孤儿药资格，满足我国关于罕见病治疗药物有条件批准的要求。在2018年ASCO上口头公布的安罗替尼在治疗转移性晚期软组织肉瘤随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验结果显示，233名患者中，安罗替尼组（n=158）和安慰剂组（n=75）的主要终点为PFS分别为6.27和1.47个月，ORR分别为10.13%和1.33%，DCR分别为55.7%和22.67%；同时，针对不同软组织肉瘤亚型，安罗替尼组和安慰剂组在滑膜肉瘤(n=57)中的PFS分别为5.73和1.43个月，在平滑肌肉瘤（n=41）中的PFS分别为5.83和1.43个月，在腺泡状软组织肉瘤（n=56）中，PFS分别为18.23和3个月。

       Zanubrutinib

       Zanubrutinib是百济神州自主研发的一种强效、具有高选择性的第二代布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制剂，BTK在B细胞恶性肿瘤细胞内有较高表达，而Zanubrutinib可通过阻断其相关信号传递，从而抑制恶性增殖B细胞的生长并杀死肿瘤细胞。

       百济神州已于近日向CDE提交了该产品用于复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的有条件上市申请，并于8月27日被CDE受理，而此次提交的上市申请主要是基于一项针对86位复发或难治性中国MCL患者以每次160mg、每日两次剂量进行的单臂关键性II期临床试验结果。结果显示总缓解率（ORR）为84%，包括59%的病人达到完全缓解。

       作者简介：二小，药学硕士，医药行业从业者，从事进口药和新药注册工作，关注注册法规和新药动态。