食道癌的病因不明。流行病学资料显示，自然地理环境、生湖惯及饮食因素是重要的致病因素。在食道癌高发区的调查发现，粮食和饮水中硝酸盐、亚硝酸盐和二级胺类化学物质含量增高，这些物质在胃内可形成亚硝胺，后者具有致癌作用。霉变食物中的真菌，如镰刀菌、白地霉菌、黄曲霉菌等，产生的真菌毒素可直接或协同其他致癌因素促进食管上皮增生、癌变。长期吸烟、饮酒、营养不良以及某些微量元素如铁、铜、锌、镁、硼等的缺乏，与食道癌的发生也有密切的关系。在老年患者，某些慢性食管疾病或损伤，如反流性食管炎、Barrett食管、食管贲门失弛症、食管憩室等的发病率增高，也可因食管上皮的反复损伤、增生以致易于发生食道癌。

食道癌的发病存在家族性聚集现象。虽然这可能与家族共同的生活环境有关，但食道癌高发家族的染色体畸变率比低发家族高，提示遗传因素在食道癌的发病中有一定作用。癌症与遗传有关的证据越来越多，其中既右群体家系水平，也有细胞分子水平依据，均认为癌症的遗传为多基因遗传。国内现有的癌症遗传流行病学研究资料表明，肺、肝、大肠等部位癌症的分离比小于0.25。食道癌的遗传方式与之相同，均属于多基因遗传，即多个具有微小效应的基因(微粒基因)在某些环境因素的作用下，产生一个大的总效应而发生癌症。也可把食道癌看成是在多个微效易感基因作用下，达到一定“阈值”而发生的总效应。