曾经被过高的需求和紧俏的临床机构资源推到价格高点的生物等效性试验（BE）的价格，开始出现松动。

       2019年6月初，一家CRO公司在网上挂出了“临床试验外包价格4折”的招商广告，根据报价明细，两周期内10例预试验费用原价格是112.5万元，活动价是34.5万元，价格是原来的接近3折。

       “3折有些夸张了，但确实是有所降低。目前，通常两周期的项目，包含所有费用，每例受试者约3万。最高的时候是4~6万。”国内一家仿制药上市公司负责研发的高管透露。

       “据我了解，降价是一个普遍情况。”北京的一家临床试验机构的主任向本刊记者确认道。

       “直接到我这里做吧，我的价格一直是这个水平。”谈到这个接近3折的报价，天津的一家CRO公司创始人笑称。他很早就已经开始以该价格打包给一些项目多的企业，但他也表示自家的价格在长江以北基本算是最低。

       有企业直接在这个过程中受到重挫。南京应诺董事长郑维义向本刊记者讲了一个这样的故事：2016年初由于国家明确了289品种一致性评价时间线，仿制药企业的需求剧增，一个做BE的CRO企业看好这个过程中的红利，在资本的助力下由原来三台设备的规模扩张到十三台，但项目数量并没有与规模成正比，而每个项目的单价也在下降。资金无法回收，这个企业目前正在经历艰难期。

       这个故事可以成为产业变迁很多企业的一个缩影。政策的开闸瞬间带来一个金矿，资本助力，玩家涌入，从供小于求到供大于求只需要两年，随后，降价竞争者开始出现，市场逐渐回归理性，但有人踩上风口，有人黯然而退。

       但BE价格近几年的浮动又非这样一个简单的逻辑。政策风向以及诸多尚未理顺的机制都决定了这不是单纯的市场行为。这个过程中发生了什么？

       01

       机构多了

       “机构多了，项目少了”是BE费用下降最直观的原因。

       提到BE费用下降不得不提的是曾经它的费用涨到多高。2016年2月《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确“289品种”应在2018年底前完成一致性评价，药企纷纷上马布局。

       但彼时刚刚经过“临床试验数据自查核查”之后的中国药物临床正在经历一段修整与恢复期，有资质且能开展BE试验的机构本就不足百家，企业信得过的机构也仅有数十家左右。

       项目扎堆，临床机构严重不足，导致BE费用水涨船高，从之前的20~30万元平地而起上涨到平均500万元。在同写意的2016年底的一次活动中，广东一位上市公司副总谈到他签的BE合同高的有八九百万。“那时候高得有点离谱了，比美国BE费用都高，这是某一个发展阶段不合理的现象。”上述药企研发高管对本刊记者说道。

       越来越多的声音呼吁放开BE机构认证，改为备案制。变化自2017年2月开始出现苗头。国务院办公厅发布《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（国办发〔2017〕13号），以国务院文件的名义首次明确提出对BE试验实行备案制管理，允许具备条件的医疗机构、高等院校、科研机构和其他社会办检验检测机构等依法开展一致性评价生物等效性试验，实施办法另行制定。这相当于给BE机构备案制放开一道口子。

       2017年8月，原CFDA公告称一致性评价中的BE试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。BE发起方可以聘请具备评估能力的第三方按GCP要求对开展BE的机构进行评估。

       随后再随着临床试验机构备案制的正式文件出台，新的BE机构陆续登台亮相。“一家医院从下决心建设I期临床，到对外宣称可以承接项目，最快的我见过只花了四个月。” 驭时临床试验信息平台创始人张声鹏说。而一个一致性评价项目从立项到真正上临床，可能需要花费一年半到两年的时间。“临床机构入市的速度快于仿制药进入临床的速度，那增加的项目就会快速被机构稀释。”

       大药企虽然不愿意把项目放在新进入的机构，但一方面企业迫于压力选择范围并不大，一方面机构可以先承接预试验，逐步积累经验并取得药企的信任。同时也有部分有经验的药企和CRO拥有主导权。“这个技术门槛并不高，稍微复杂一些的方案都是企业自己设计，BE机构基本就是采采血。”上述药企研发高管认为。

       但事实上，承接BE试验的临床机构仍然显示出了头部效应。对于国内I期/BE临床机构的数量，官方并没有统计数字和查询路径。驭时临床试验信息平台根据与临床机构联系、查询公开报道等方式统计，截至2018年12月有289家。

       由于惯性，张声鹏了解新的BE机构还在继续入市，数量将会继续增加。根据医药魔方统计，截至2018年7月13日药物临床试验登记与信息公示平台共公示了1347个BE试验，其中承接项目数量TOP10临床机构共承接了508项，占到了37.7%，其中承接项目最多者上海市公共卫生临床中心为123个。这也就意味着，其余的大约200家BE机构要瓜分剩余的839个项目。

       投入资金买设备、建一期病房，项目却进不来怎么办？降价。上海市公共卫生临床中心新药临床研究中心主任顾俊告诉本刊记者：“很多新的医院没有做过临床试验，那它在费用上就做了很大的让步。”

       张声鹏的直观感受则是“从2018年初，价格就一直在往下走”，而2018年初也正是原CFDA正式允许在非GCP认证机构做BE之后的四个月，是第一批新进BE机构开始承接项目之时。

       多数受访人士都认为，市场行为正在倒逼BE费用回归理性，但短期内不排除有一些BE机构为了承接项目或者完成医院考核以低于成本价的方式来竞争，使BE价格出现“超跌”现象。

       BE可以是此前不具备相关能力的医院探索临床试验管理变革的开始。此前方恩医药董事长张丹在接受本刊采访时就提到：“医院可以先拿BE试验做个开始，验证一下，再逐步扩展到其他临床试验。”在药品加成取消、药剂科成为医院成本部门的当下，向临床研究中心转型、提升学术影响力成为医院越来越强的动力。

       “那这又不完全是一种市场的行为。”张声鹏说；“低于成本价的项目由谁买单？在一定程度上可以说是公立医院由国家财政资金兜底，陪着大家在玩。”

       02

       “很多老机构打电话让我推荐项目”

       2018年12月6号，一个对一致性评价造成更大影响的政策正式显示出威力——“4+7”带量采购谈判结果出炉，25个产品中标，平均降幅52%，最高降幅96%。很多企业开视重新评估自家的一致性评价品种，砍掉或叫停部分项目。

       根据国泰君安的统计数据，新的一致性评价项目还在持续入市，但CDE每月受理一致性评价申请数已经有明显的回落：2019年1月创下数量新高，达209个，4月上半旬只有24个。开展BE的节奏也在放缓，2017年9月以来单月开展BE数量从35项一直在往上升，最高达单月78项，但2019年1月~3月单月开展BE数量仅为29个、13个、14个，基本低于去年一年的水平。

       机构增多，项目数量增长却逐渐放缓，导致顾俊从市场上能明显感受到BE项目的减少：“今年项目数量肯定比去年略有下降。很多老的机构也给我打电话，让我推荐一些新的项目给他们。”而据顾俊与业内人士交流，一些大的分析检测公司认为今年的业务影响不会太大，但明年说不准。

       顾俊说：“我了解下来，一些大的医药集团整体立项的数量方面肯定是下降的，BE已经不作为他们的重点，肯定都要朝创新转型。”

       “可能还是4+7对大家这种心理预期的影响比较大。”张声鹏说，4+7结果出来后的这半年是价格变动最大的一段时间。

       数量上的下降让包括上海市公共卫生临床中心这样的老牌临床机构都在降价应对。顾俊表示该机构有一个小幅度的降价，上述提到的一些机构也向顾俊表示愿意降一些价格来接项目。虽然289品种目前尚有超过一半未通过审评，但影响冲击波正在显现。“现在BE机构已经供远大于求了。”顾俊说。

       BE价格还会继续降吗？上述药企研发高管判断至少整不会再涨了。一个可以参考的价格是在BE试验产业化运作的印度，诊所、体检中心甚至药企都有自己的BE病床，机构按规定负责给药和采血就可以，复杂的生物样品分析由专业机构去做。据称每例受试者的价格为2000美元（1.38万元），结合中国人工成本，业内人士认为每例2~2.5万是合理的市场价格。

       顾俊则认为，一方面目前BE设备耗材和医务人员成本还是比较高的，另一方面，目前由于BE核查的整个方法体系还没有完善，核查侧重点还没有完全与国际同步，过于注重细节，也会增加很多成本。“价格浮动是短期内的一个现象。长期而言，也没有机构愿意低于成本价来做这个事情。”

       03

       BE资源放开之后

       2017年2月，原CFDA公开表态将逐步放开临床机构准入的时候，《医药界》·E药经理人曾采访相关人士，得到的答复是“我们非常愿意做BE，但不一定能做好”；“到没有经验的机构和医生那里做，我们心里肯定是一百个不愿意。”前者语出尚未通过GCP认证但已经可以承接BE的临床机构，后者出自山东一家大型上市药企临床研究中心。

       两年后，情况仍然没有到一个理想的状态。张声鹏表示，“后722时代”监管部门本应持续性的向行业提供一些有价值的监管信息和相关数据，但目前来看显然是不够的。“这两年如雨后春笋出现的临床试验机构及各种角色的市场参与主体，他们运行得到底如何？完成的情况怎么样？整个市场还是一种比较无序的状态。大家还是跟着感觉走。”

       张声鹏认为，核查当中发现有问题或者BE没有获批的那些消息，行业很难从官方获得直接信息，没有所谓的“警告信”。

       采访中药企人士则认为，药企与现实核查人员之间关于科学性和规范性各自判断的标准并不统一。2018年12月10日，广东省药监局发布药品批件公告，国药集团广东环球制药的对乙酰氨基酚片一致性评价补充申请审批结果为不批准，但原因不明。

       放开后的BE机构对于医院来说究竟处于什么样的地位？是盈利机构还是学术研究机构？这些BE机构被张声鹏形容为“各怀心思就加入进来了”，他认为基于供求关系剧变而引起的BE价格大起大落并不可怕，只要药政管理部门制定好规则引导市场有序竟争，让无形的市场之手发挥作用，不管是价格暴涨还是超跌，终将回复到常态。

       上述天津的CRO公司创始人向本刊记者透露，近两年一些大型CRO公司在广东、海南、四川等多个省份与医院合作建一期病床，但公立医院的诉求非常多，与CRO的盈利诉求总是出现各种各样的错位。据他观察，这些合作的项目并没有在后期收回成本。临床机构目前仍然在BE链条上占据主导权，机构的涨价、降价动作会随时使CRO陷入被动。在价格和利益分配方面，CRO的话语权并不强。

       郑维义告诉本刊记者，他在2016年初也曾萌生过做CRO企业的想法，后来操作时发现无论是人才薪资还是设备，费用已经瞬间涨了50%。他果断放弃了这个想法。现在的降价情况如他所料：“凡是一哄而上的，做得晚的一定倒霉。”

       中国CRO行业也面临着“小、散、乱”的局面，根据医药魔方2018年的《中国医药CRO产业图谱》报告，CRO企业投融资案例在2015~2017年达到高潮，每年投融资案例超过100个，约60%的企业仅有过一次融资纪录。营收规模超10亿元的头部企业仅占0.38%，65%的企业营收规模在500万元以下。

       天津这家CRO公司并没有将BE当做主要业务，而是在MAH业务的基础上把BE当做一个积累经验、打通上下游的渠道。但随着BE费用降低和CRO向规模化、一体化服务发展，近几年以BE为主要利润来源涌现的CRO企业则即将面临被洗牌的命运。