随着全球单抗生物药专利到期高峰来临，国内生物类似药也进入了发展的快车道，而且现在CFDA也对生物类似药的研发持开放和鼓励的态度，但与美国和欧盟生物类似药的发展相比，国内还是有一定差距，截止目前为止，美国 FDA批准的生物类似药有9个（其中7个为单抗类产品），而欧盟共有13类40个品种的生物类似药获得了EMA的批准（单抗类产品14个），具体详情请阅读《生物类似药未来格局纵横谈之美国篇》和《生物类似药未来格局纵横谈之欧盟篇》。

       2015年2月，为了推动生物医药行业健康发展，CFDA发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，由此国内生物类似药法规也开始逐渐完善，指导原则中对生物类似药的定义和研发给出了明确的指导意见，2016年7月发布的《药品注册管理办法（修订稿）》又进一步规范了生物类似药的概念，并提出"药物审批时应当重点关注生物类似药与原研药质量和疗效的类似"等，2017年10 月 8 日，中共中央办公厅、国务院办公厅联合发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》再一次明确提出 " 支持生物类似药 "，但是到目前为止我国真正的生物类似药报批尚属空白。

       与化学仿制药相比，生物类似药的技术门槛和投资门槛都要高出很多。从技术角度来说，由于生物药的复杂性，相同原料、一样的工艺和制备方法，其蛋白产品的安全性和有效性也会有差异，因此在研发过程中其关键工艺参数以及过程控制非常关键，有许多步骤，如细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大的影响。另外质量标准的建立和控制也是至关重要的一部分；另一方面从投资角度来说，一般认为生物类似药研发通常需要8-10年甚至更长，而化学药仿制药则需要3-5年，而究其投资成本，一般一种典型的化学仿制药成本为2-3百万美元，而对于生物类似药而言，这一数字则高达0.75-2.5亿美元，两者相差约百倍。

       目前全球生物类似药研发集中在阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那昔普、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等专利已经或即将过期的几个大品种单抗上，国内情况亦是如此，但是国内按照生物类似药申报的产品较少，下面我们重点介绍一下国内几种大单抗品种的研发进展情况：

       利妥昔单抗

       利妥昔单抗原研药企为罗氏,该药是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的单克隆抗体,1997年和1998年6月分别在美国与欧盟获批上市。

       目前欧盟共批准了6个利妥昔单抗的生物类似药，分别是Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Truxima、山德士的Riximyo和Rixathon，以及Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Blitzima、Rituzena (以前称为Tuxella)和Ritemvia。

       2008年4月21日利妥昔单抗进入中国，商品名为Rituxan/美罗华，是罗氏单抗的三巨头之一（分别为利妥昔单抗/美罗华、贝伐珠单抗/安维汀和曲妥珠单抗/赫赛汀）。2018年1月29日，复星医药复宏汉霖的的利妥昔单抗注射液被纳入优先审评，进入新药上市阶段，这是中国本土企业报产的首个生物类似药，有望成为国内首个生物类似药（下图）。利妥昔单抗注射液(重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液)是复星医药自主研发的大分子生物类似药，主要适用于非霍奇金淋巴瘤、类风湿性关节炎的治疗。

       除此之外，信达生物、神州细胞工程两家公司的产品已进入临床Ⅲ期，中信国健已撤回。

       阿达木单抗

       阿达木单抗由艾伯维研发,于2002年12月31日获得美国FDA批准,2003年9月8日获欧盟EMA批准，是全球生物制剂的明星产品，连续多年全球生物药品销售量第一。

       目前，美国获批的阿达木单抗生物类似药有2个，分别是安进的Amjevita(adalimumab-atto)和勃林格殷格翰的Cyltezo (adalimumab-adbm)；欧盟获批的产品有4个，分别是安进公司的生物类似药Amgevita和Solymbic，三星生的Imraldi以及德国勃林格殷格翰的Cyltezo。

       2010年2月26日阿达木单抗进入中国，商品名为Humira/修美乐，目前国内阿达木单抗研发近20家企业。其中信达生物和百奥泰生物、复星医药的复宏汉霖进入临床Ⅲ期，康宁杰瑞、通化东宝生物科技等进入临床Ⅰ期。

       英夫利昔单抗

       英夫利昔单抗(Infliximab)是一种抗肿瘤坏死因子α（TNFα）的单克隆抗体药物，由Janssen公司研发，分别于1998年8月和1999年8月获得FDA和EMA批准上市。该药能与TNFα结合，并中和TNFα的生理活性而发挥抗炎作用，用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病。

       截至目前，美国获批的英夫利昔单抗的生物类似药有2个，分别是辉瑞公司和Celltrion公司的的生物类似药infliximab-dyyb以及辉瑞公司的Ixifi (infliximab-qbtx)；EMA共批准了3个英夫利昔单抗的生物类似药，分别是Hospira公司（Pfizer公司收购）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima以及Samsung公司的Flixabi。

       英夫利昔单抗2007年5月17日进入中国，商品名为Remicade/类克。目前百迈博的英夫利昔单抗已申报生产并拿到批件，属于临床数据自查核查品种，海正药业进入临床Ⅲ期，其余在临床早期阶段。

       依那西普

       依那西普（Etanercept）是重组人TNF受体和人IgG-Fc的融合蛋白药物，最早由安进公司研发，分别于1998年11月和2000年2月获FDA和EMA批准上市。该药物通过中和TNFα的体内活性而发挥抗炎作用，用于类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和强制性脊柱炎共5种适应证的治疗。

       目前，FDA批准的依那西普的生物类似药是山德士的Erelzi(etanercept-szzs)，在欧盟获批上市的为Samsung公司的Benepali和山德士的Erelzi。

       依那西普2010年2月26日进入中国，商品名为Enbrel/恩利，国内依那西普仿制较早，中信国健的益赛普2005年获批上市，远早于2010年恩利进入国内的时间；此外还有强克（上海赛金、2011年上市）、安佰诺（浙江海正、2015年上市）两个TNFα融合蛋白同类产品，但是这三个产品并非真正意义的生物类似药，它们都是按照旧法规按新药申报，另外在结构上和依那西普有差异，临床试验并没有按照头对头地设计。

       曲妥珠单抗

       曲妥珠单抗是罗氏旗下的基因泰克的原研产品， 适应症为过表达 HER-2 的乳腺癌和过表达 HER-2 的转移性胃癌和转移性食管胃交界癌。

       目前，FDA获批的曲妥珠单抗为Mylan和Biocon公司的Ogivri (trastuzumab-dkst)；欧盟批准的为Samsung Bioepis Co. Ld公司Ontruzant。

       曲妥珠单抗2002年9月5日进入中国，商品名为Herceptin/赫赛汀。目前复星医药复宏汉霖、嘉和生物和安科生物的研发已进入临床Ⅲ期，华兰基因工程等已进入临床Ⅰ期，中信国健已撤回。

       贝伐珠单抗

       贝伐珠单抗是罗氏（基因泰克）研发的抗血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体，用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等各类转移性癌症。2004年2月26日和2005年1月12日分获FDA和EMA批准上市。

       目前安进和 艾尔健(Allergan) 公司的Mvasi (bevacizumab-awwb)已分别在美国和欧盟获批上市。

       贝伐珠单抗2010年2月26日进入中国，商品名Avastin/安维汀。目前国内的齐鲁制药和信达生物研发已进入临床Ⅲ期，复星医药复宏汉霖等公司进入Ⅰ期临床试验。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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