目前，Agios旗下急性髓性白血病药物AGI-120(Ivosidenib)已经获得美国FDA孤儿药认定，并已向FDA提交上市申请，在该药物正要上市之际，让我们一起来看看该药物分子的优化过程。

       我们知道，异柠檬酸脱氢酶（IDH1，IDH2）点突变被发现于多种肿瘤中，包括胶质瘤、胆管癌、软骨肉瘤以及急性髓性白血病。突变的IDH酶可以导致肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸酯（2-HG）积累。由于2-HG结构类似于α-酮戊二酸（α-KG），因此可以竞争性地抑制α-KG双加氧酶，从而影响细胞的正常分化并导致致瘤性转变。

       现有的研究证实，抑制IDH可有效减少增殖癌细胞的异化程度，因此，IDH被当做一个癌症代谢治疗靶点来进行药物开发。新基和Agios共同开发的急性白血病药物Enasidenib就是FDA批准的第一个IDH2抑制剂。除此之外，Agios还曾报道过IDH1抑制剂AGI-5198，但该分子由于成药性较差（主要为代谢稳定性差），一直未进入临床研究，因此，Agios的研究人员一直在对该药物分子进行改构修饰。

       图一 AGI-5198母核

       Agios的研究人员指出：代谢实验发现，AGI-5198代谢稳定差的主要原因是，NADPH依赖的环己基（R1）和咪唑（R4）氧化。针对这些前期基础，研究人员首先进行了如下图二所示结构修饰。

       图二 修饰得到AGI-14100

       如图二所示当将AGI-5198中的咪唑环用甘氨酸氨基甲酸酯替换（化合物1），抑制效果有所提高，但代谢清除率依旧很高。将R2的甲基换成氯原子，并将R1替换成二氟环丁烷得到的化合物2抑制效果下降，但代谢稳定性明显提高。进一步将甘氨酸氨基甲酸酯替换成脯氨酸甲酸酯得到化合物3，发现抑制活性保留，但代谢稳定性（肝 脏清除时间）未得到进一步提高。通过对R4进行的进一步替换修饰，研究人员发现，当R4为4号位带有吸电子取代的吡啶环时，可以让分子得到理想的抑制活性及代谢稳定性。进一步将R3芳基5位进行氟代得到了抑制活性在nM级别的高代谢稳定性化合物AGI-14100。

       AGI-14100进一步的动物实现再一次证明了其较高的抑制活性及代谢稳定性。但遗憾的是，AGI-14100针对人孕烷X受体实验显示其可能为一种细胞色素P450(CYP)诱导物。为应对此问题，研究人员对AGI-14100进行了进一步修饰。

       图三 进一步修饰得到AGI-120

       如图三所示，进一步的修饰与生物评价发现，R3为吡啶环取代的化合物AG-120拥有很好的抑制活性及稳定性，且hPXR活性明显下降。

       图四 2-HG抑制实验

       针对AGI-120的进一步活性评价发现，对IDH1具有很高的选择抑制性（不抑制IDH2）。同时，研究人员还发现，AGI-120可以透过血脑屏障，因而可以用于脑胶质瘤的治疗。

       Agios公司研究人员指出，Agios旗下开发的IDH2抑制剂enasidenib，以及此次开发的IDH1抑制剂AGI-120提供了一种基于细胞分化的新型癌症治疗方法。临床研究证实，AGI-120具有很高的安全性，且对实体瘤及恶性血液病均有较好效果，具有很大的市场开发潜力。目前，AGI-120作为急性髓性白血病药物已经获得美国FDA孤儿药认定，并已向FDA提交上市申请，让我们一起期待。

       作者简介：木子，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。    

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