自从20年前首次发现RNAi(RNA interference, RNA干扰)以来，无论是学术机构还是制药公司的科研人员一直希望将这种技术开发成能够治疗疾病的新疗法，但到目前为止仍然没有任何一款相关药物上市。

       然而值得庆幸的是，2017年12月RNAi领域的先驱Alnylam Pharmaceuticals向FDA以及EMA递交了patisiran的上市申请，用于治疗一种罕见的，可能致命的疾病：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hereditary transthyretin-mediated (ATTR) amyloidosis)。

       该药物的上市将成为RNAi药物十数年探索旅程中的标志性胜利。其实RNAi药物与传统药物有着很大的差别，如果想要了解RNAi的机制，我们还得从线虫这一生物讲起。

       线虫的秘密

       DNA中的遗传信息能够以mRNA的形式被拷贝，并用于指导蛋白质的合成。换句话说，DNA中的遗传信息决定了蛋白质的结构。这种由DNA到RNA，再到蛋白质的遗传信息流向被称为中心法则(此处为传统定义)。而蛋白质则存在于几乎所有的生命过程之中，例如消化食物的酶，脑内接收信号的受体，以及对抗细菌感染的抗体。

       这一基本法则在进化的过程中非常保守，从细菌到人类都遵循同样的定律。但在上世纪90年代，分子生物学家在实验过程中却观察到了一系列难以解释的现象。其中最著名的是植物生物学家所进行的一项实验。

       植物学家希望通过人工导入能够产生红色 色素的基因来加深矮牵牛花的花瓣颜色，但他们发现这种操作并没有使花瓣的颜色变得更深，反而使其完全消失，变成了白色。当时并没有人知道产生这种现象的原因。而Andrew Fire以及Craig Mello在研究线虫时也发现了类似的怪异现象。

       Fire以及Mello一直在研究线虫(Caenorhabditis elegans)的基因是如何调控的，他们发现在注射能够编码肌肉蛋白的mRNA之后，线虫并没有产生明显的行为变化。但是在注射能够与有义序列配对的反义mRNA(我们一般把mRNA中的序列称为有义序列)之后，线虫同样不会产生明显反应。

       但Fire和Mello发现，如果注射同时包含有义链和反义链的mRNA时，他们发现线虫会表现出一种奇特的，扭曲的运动状态。而且有意思的是，完全缺乏这种基因的线虫也会表现出同样的状态。到底发生了什么？

       我们知道，当有义和反义RNA分子相遇时他们会结合形成双链RNA，是不是这种双链RNA分子使相应的DNA沉默了呢？为了验证这一假设，Fire和Mello向线虫体内注射了双链RNA。他们发现注射的多种双链RNA均能使含有相应遗传信息的基因沉默，也就是说这些基因编码无法指导蛋白质的生成了。

       1998年2月19日，他们在Nature上发表了他们的研究，而这一论文的发表也标志着RNA干扰这一新的研究领域的诞生。

       随后几年随着研究的深入，RNAi的详细机制也逐渐变得清晰起来：双链RNA能够与Dicer结合并将其剪切成片段，并与另一个蛋白复合物RISC结合。随后双链RNA中的一条链会被去除，只留下一条链与RISC结合，并用于检测能够与之配对的mRNA。当mRNA与RISC上的RNA片段配对成功之后，mRNA会结合到RISC复合物上，并被复合物剪切、降解。如此，该mRNA所对应的基因也就被沉默了。

       RNAi是生物体对抗病毒以及外来基因的一种重要防御手段,同时也能够参与调控生物体自身基因的表达。自诞生之后不久，RNAi就被开发成了一种能够控制基因表达的强大的分子工具。然而RNAi的威力远不止于此，其在医药领域同样有着非常广阔的应用前景。

       人的很多种疾病是由于结构或功能异常的蛋白聚积导致的。很多传统的药物是通过影响蛋白的功能发挥药效的，例如影响催化活性的酶抑制剂。而RNAi药物则有可能通过沉默相关基因，直接抑制功能异常蛋白的生成。

RNAi药物的激荡二十年 希望就在眼前？

       起与落

       鉴于RNAi的强大威力，很多人希望该类药物能够成为制药行业的下一个突破口。2002年，也就是在完成RNAi基础机制解析之后，一些专注于RNAi领域的生物技术公司开始出现。这些初创公司迅速抓住了投资人的热情和想象力，获得了大量的资本。

       在Alnylam刚成立的时候只有几名科研人员，但却有为数众多的专利律师。这其实是因为当时的RNAi技术是如此的火热，所以他们希望尽可能申请多的专利。那是一个充满了泡沫的年代，似乎多数人对RNAi有一种非理性的热情。

       而在此之后大型制药公司入场，开始将这个癫狂与希望并存的领域收入囊中。2005年诺华以数亿美金的价格购买了Alnylam技术平台的使用权。而Alnylam的主要竞争对手Sirna Therapeutics也与GSK以及其他公司达成了多项协议。

       2006年Fire和Mello因在RNAi领域的贡献获得了当年的诺贝尔奖。而随之而来的是该领域的另一次野蛮生长。风险资本早已涌入了这个拥挤不堪的领域，大型制药公司的资金也如潮水般涌来。也就是在那年，默沙东以11亿美金的价格收购了Sirna。

       这些消息让很多人兴奋不已，他们觉得既然有这么多的钱涌入这个领域，也就意味着RNAi的前景无限光明，不久的将来便会有药物上市。当时很多人并不清楚他们到底在兴奋什么，这项技术的未来究竟在哪里。

       也许现实永远比想象要残酷。很快人们便发现RNAi药物离上市还有很长的路要走，还有很多问题还没有得到妥善解决，比如这类药物如何才能向靶细胞精确递送。

       早期的很多临床试验其实也存在很多不合理的地方，有些制药公司为了争夺"第一家进入临床"的头衔，在没有进行完善的临床前研究的情况下就将药物推进临床研究。而且一些药物在临床试验中引发了比较危险的副作用，而这些副作用在临床前的动物实验中却没有发现。很明显该类药物无法很轻易的被递送至靶细胞，使得药物的疗效以及副作用方面出现了很大的问题。

       或许正是由于这类药物的系统性递送问题，制药行业对于RNAi的热情逐渐消退。而之后临床研究结果的陆续公布又给该领域带来了沉重打击。裸露RNAi药物治疗诸如老年性黄斑变性等眼部疾病的临床试验都失败了，而系统用药使用的脂质纳米粒 (LNP)能够包裹RNA，防止药物在到达作用靶标之前被降解，但这种方式依然需要极高的药物剂量才能够产生微弱的疗效，而且这些药物只对肝 脏相关疾病有效，RNAi药物对呼吸系统以及心血管疾病并没有效果。

       随着临床试验结果的公布，大型制药公司也逐渐开始离场。2010年末，诺华以及罗氏均停止了与Alnylam的合作，Alnylam也因此被逼到了生死边缘。对于RNAi领域来说，这大概是生死存亡的关键时刻了。

       即使之后几年默沙东一直对外宣称该公司对RNAi仍然保有热情，但是公开的研发管线中RNAi疗法的项目从未有任何进展。最终在2014年默沙东以当初购买价六分之一的价格将Sirna的IP卖给了Alnylam。

       而此时在死亡线上挣扎的Alnylam却有着一种与大型制药公司企业文化所不相融的执着。但实际上Alnylam之所以有能力坚持，与赛诺菲的支持和合作分是不开的。2012年Alnylam与赛诺菲首次达成协议。2014年赛诺菲以7亿美金的价格收购了Alnylam 12%的股份，并获得了该公司部分药物在北美及西欧以外的所有权。今年1月双方又进行了交易重组，Alnylam获得了patisiran以及ALN-TTRsc02的全球所有权，而赛诺菲获得了处于三期临床的药物fitusiran的全球商业化发展权。