8月3日，麦克马斯特大学在《自然通讯》发表题为"The chimeric TAC receptor co-opts the T cell receptor yielding robust anti-tumor activity without toxicity"的文章。

       研究结果表明，与CAR-T细胞疗法相比，TAC(T cell antigen coupler ) T细胞在多种异种移植肿瘤模型中能够诱导更有效的抗肿瘤活性，并同时减小了细胞因子释放引起的细胞毒性，而细胞因子风暴引起的细胞毒性正是CAR-T细胞疗法面临的主要副作用。在实体瘤模型中，TAC-T细胞在抗肿瘤作用、毒性、肿瘤浸润等方面也优于CD28-CAR T细胞。此外，研究还观察到HER2-TAC T细胞在实体瘤中表达Ki-67+，表明其具有很强的穿透性和局部增殖和活化作用。

       该研究作者之一麦克马斯特大学的Jonathan Bramson博士评论说， "对实体肿瘤模型的比较研究显示了TAC和CAR-T细胞疗法受体的独特生物学差异。与已知的第二代CAR-T细胞疗法相比,本研究表明,TAC-T细胞在肿瘤中展示了更好的穿透能力、抗肿瘤疗效和毒性降低,这些结果令人兴奋，有助于阐明TAC-T细胞的机制，这可能比CAR-T细胞有更好的治疗效果。" 此外，Jonathan Bramson博士也是Triumvira的联合创始人兼代理首席科学官。

       "这篇同行评议的文章为我们的TAC平台提供了科学的验证，并为患者提供了未来的希望，可能使T细胞疗法更容易被更大范围的癌症患者床所接受，"医学博士、毒 药 学硕士、总裁兼首席执行官Paul Lammers评论道，"基于这些数据和其他临床前的数据，我们有信心将这个项目推上临。"

       关于TAC

       通过工程化改造病人的T细胞来重建病人免疫系统已经成为最有希望的治疗方法。虽然CAR-T细胞疗法对血液瘤非常有效，但它们在实体瘤中未能产生良好的疗效，而且通常会由于细胞因子风暴而受到严重/致命的毒性。这些临床结果可能是由于CAR提供的非自然激活信号。这种非自然的信号导致不受控制的T细胞激活，随后在实体肿瘤的恶性肿瘤微环境中迅速衰竭。

       TCR疗法使T细胞能够识别选定的靶点并使用自然信号，可能是治疗实体瘤的首选。然而，由于TCRs依赖于主要的组织相容性复合体(MHC)结合，因此其对肿瘤细胞的识别能力有限，另外，这种结合在癌细胞中通常是不存在或下调的，低表达MHC而逃逸免疫系统的攻击发生。

       TAC的设计包含三部分：第一部分为胞外的抗原结合域（抗体片段或者DARPin等）、第二部分为胞外的anti-CD3 scFv、第三部分为跨膜的CD4 domain连接蛋白激酶LCK（图2）。总体设计更类似于TCR，受体改造的结果是对T细胞的激活保持在正常的范围。

       图1: TAC design mimics the TCR-CD3:co-receptor complex.[来源: Nature]

       相比于CAR和TCR， TAC(i) 能够更有选择性地识别肿瘤细胞,(ii)通过固有的TCR激活T细胞,利用所有的固有激活和监管机制, 并且(iii)不存在强直性信号，使T记忆细胞持续存在(而不是衰竭)。因此，工程化的TCR-T细胞有望诱导一种可控的肿瘤特异性反应，降低毒性并消除实体肿瘤。

       图2: TAC相比CAR的主要优势[来源：www.triumvira.com]

       关于Triumvira

       Triumvira Immunologics, Inc. (Triumvira)是一家成立于2015年的以免疫治疗为宗旨的细胞疗法公司，由麦克马斯特大学的Jonathan Bramson博士和Bloom Burton 联合创立，远景是开发一种比CAR-T和TCR-T细胞疗法更安全、更有效的癌症治疗T细胞疗法。该公司拥有独立开发的TAC技术，其招募整个天然T细胞受体（TCR），不依赖于主要的组织相容性复合体(MHC)，能够为更多病人群提供更好的治疗，无论是固体或液体恶性肿瘤，还是癌症以外的疾病。

       目前Triumvira 靶向CD19、BCMA的项目正在准备IND申报，预计2019年1/2季度开展临床试验，另有多个项目处于前期研究阶段。

       图3: Pipeline of Triumvira Immunologics

       参考来源：

       1. The chimeric TAC receptor co-opts the T cell receptor yielding robust anti-tumor activity without toxicity. Nature Communications volume 9, Article number: 3049 (2018).

       2. www.triumvira.com

       作者简介：Tumour，生物化工专业硕士，目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发，工作之余关注医药行业动态和进展，一点笔墨，一缕拙见，一个不断前行的医药人。