CAR-T作为免疫疗法的明星产品之一，已经在血液癌症中展现出巨大的实力。2017年，美国FDA批准了2款CAR-T疗法（ Kymriah和Yescarta）上市，用于治疗儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病，以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤。

       虽然已有产品上市，且潜力不容忽视，但是科学家们尚未彻底明确CAR-T细胞发挥疗效的具体机制，这会造成很多的不确定性。而且，对于实体瘤，CAR-T疗法一直未有大的进展。

       何为CAR-T疗法？

       作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，在体外利用嵌合抗原受体（CAR，也就是插入CAR基因，使T细胞表达嵌合抗原受体）修饰T细胞，使其能够特异性识别癌细胞，然后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。

       “小车”CAR的设计对于免疫疗法对抗肿瘤的效果至关重要，它由两部分组成：T细胞表面的部分负责识别癌细胞，而位于T细胞内的部分由不同的部分组成，其中包括T细胞信号单元——共刺激结构域（a costimulatory domain）。

       三代“小车”CAR

       目前，CAR-T疗法已经历了三代发展：

       第一代CAR-T，“小车”结构中没有共刺激结构域。这些T细胞在体内存活时间较短，且活性差。

       第二代CAR加上了共刺激结构域，例如Kymriah的共刺激结构域是4-1BB，而Yescarta的共刺激区是CD28。

       2018年，《Science Signaling》期刊上一篇文章比较了这两种结构，结果发现：CD28表现出更快、更强的信号活动，而4-1BB则相对更慢、更温和。但是，4-1BB有着“延长T细胞寿命并维持其抗癌作用”的潜在优势。（详细：影响T细胞！Science子刊封面：“小车”CAR的奇妙力量）

       第三代CAR-T细胞含有不止一个共刺激结构域。已有一些研究表明，多个共刺激结构域可能并不会增强T细胞功效。

       最新研究：二代强于三代

       近日，同样是《Science Signaling》发表了一篇最新文章，揭示了三代CAR-T疗法各自的作用“细则”。

       来自Lee Moffitt癌症中心的Daniel Abate-Daga团队基于蛋白质组学方法，比较了不同的CAR-T细胞（它们抗原一致，但是CAR的胞内结构和抗肿瘤活动不同）。

       结果显示，只有二代CAR-T能够刺激类似于天然受体的CD3ζ的表达。而且，CD3ζ受体的活性取决于T细胞内结构域的大小，而不是依赖于共刺激分子的选择或者细胞外结构域的设计。

       研究团队证实，相比于第三代受体，第二代受体更能有效地激活下游信号通路。

       “这些结果表明，第二代CAR可以激活其他CD3信号，与第三代CAR相比，这可能有助于提供更强烈的信号传导和更高的抗肿瘤效果。”文章作者、Moffitt 免疫学研究成员Daniel Abate-Daga总结道。

       研究团队希望，这些结果能够更好地了解CAR并改善CAR设计和抗肿瘤活性，有助于下一代CAR和联合疗法的设计。

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