上世纪八十年代末，Brian Bingham还在读博士。他每个月都会背起行囊前往佛罗里达群岛。在那些环绕在小岛四周的红树林里，有着这位海洋生物学家一直在研究的海洋生物海鞘 (sea squirts)，而这里也是研究海鞘最好的地方。

       海鞘能够在海水中摇曳的红树林根系上繁殖、生长。Bingham小心地将树木的根系根系用荧光粉色的带子系好进行标记，以便他下一次来的时候他依然可以找到他们。他每个月都会对树木的根系进行拍照，记录该区域海鞘群体的变化。

       然而有一天，当Bingham将小船停靠在岸边时，他发现一群潜水员正忙着打捞海鞘，将它们装进袋子里。

       Bingham觉得很疑惑，当时知道加勒比海鞘 (Ecteinascidia turbinate)这种生物的人并不多，为何现在会有这么多人开始在红树林里搜集这种海鞘呢？

       曲贝替定的诞生

       上世纪五六十年代，美国国家癌症研究所进行了一系列的筛选项目，对植物以及海洋生物的生物活性进行筛选，而加勒比海鞘提取物的生物活性筛选也是该项目的一部分。

       1969年，科学家首次发现加勒比海鞘的乙醇粗提物具有抗肿瘤活性。但由于当时条件的限制，海鞘素(ecteinascidins)的分离和结构鉴定还要等到很多年之后才完成。

       1990年，伊利诺伊大学的KL Rinehart实验室从加勒比海鞘中分离出了六种海鞘素，而其中一种海鞘素曲贝替定的提取产率最高(0.0001%)。

       曲贝替定

       后续的研究发现曲贝替定作用机制比较独特。与紫杉醇以及艾日布林抑制微管的作用机制不同，曲贝替定能够通过结合DNA来阻止细胞分裂：两个稠合的四氢异喹啉环能够与DNA小沟的特定序列产生相互作用并与之产生共价结合，使DNA的双螺旋产生异常，并干扰TC-NER系统中XPG蛋白的正常功能，从而诱发DNA双链断裂并导致细胞死亡。

       曲贝替定与DNA-XPG复合物结合

       西班牙制药公司PharmaMar大约在1994年从伊利诺伊大学购买了曲贝替定的专利权。之后他们开始尝试从养殖的海鞘中提取曲贝替定。PharmaMar养殖了250吨的加勒比海鞘，但由于分离纯化过程复杂，这种提取方法的产率极低，每吨加勒比海鞘中只能提取不到一克的曲贝替定。

       虽然产率极低，但临床前研究所需的曲贝替定并不多，因此从养殖的海鞘中提取曲贝替定也能够满足当时的需求。然而在1997年，由于PharmaMar决定将曲贝替定推进至临床研究，他们必须进行更大规模的海鞘养殖才能保证足够的化合物供应。

       与此同时，Rinehart也在考虑如何进行化合物的全合成，因此他请求哈佛大学的化学家E. J. Corey帮忙。

       曲贝替定除了作用机制比较独特之外，其复杂的三围分子结构也一直让化学家们非常着迷。1994年Corey让他实验室的博士后David Gin尝试进行全合成研究。两年之后，Gin完成了这项工作。

       Corey曾经说曲贝替定全合成的成功是一次壮举，而这项研究也使Gin在学术领域获得了无限荣耀。

       该全合成策略1996年在JACS上发表。该合成路线将曲贝替定的化学结构分成四个片段，并利用曼尼希反应来构建该化合物的骨架结构。全部合成路线包括36步，总收率为0.72%。

       曲贝替定逆合成路线分析

       之后哈佛大学将全合成相关专利卖给了PharmaMar。对于PharmaMar来说，如果没有全合成的成功后续的临床开发将会变得极其困难。

       临床前动物模型实验显示曲贝替定具有广泛的抗肿瘤活性，尽管如此，研究人员当时也并没有在临床前研究阶段发现软组织肉瘤对曲贝替定的敏感性。而在临床I期研究中，研究人员发现软组织肉瘤患者在使用曲贝替定之后能够产生应答或者疾病稳定，临床II期研究也再一次确证了曲贝替定对于软组织肉瘤治疗的有效性。