PI3K信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。近年来，该通路已成为抗癌药研发的重要靶点。

       8月下旬，诺华的PI3K抑制剂alpelisib治疗晚期乳腺癌在III期临床研究SOLAR-1达到了主要终点。该研究在携带PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者中开展，这些患者接受芳香酶抑制剂治疗（联用或不联用CKD4/6抑制剂）期间或治疗后病情进展，数据显示，与氟维司群相比，alpelisib联合氟维司群显著延长了无进展生存期（PFS）。在所发布的声明中，诺华表示alpelisib是唯一一个PI3K α特异性抑制剂。

       近日，全球医药健康领域行业咨询及市场调研机构EvaluatePharma发文指出，诺华的这一表述并不正确。事实上，alpelisib是目前处于临床试验阶段的4个α特异性PI3K抑制剂之一，其他的还包括：武田制药处于II期临床开发的TAK-117，以及来自上海海和药物研究开发有限公司的HH-CYH33以及罗氏的RG6114，后两者目前处于I期临床阶段。此外，还有两个同时特异性靶向α和β异构体的PI3K抑制剂，其一是拜耳的BAY1082439，最近已完成治疗晚期癌症的I期临床，其二是Onconova的临床前资产ON146040，不过该公司目前集中精力研发rigosertib，正在考虑将ON146040授出。

       虽然诺华公司的说法是错误的，但该公司alpelisib确实是第一个显示出具有可接受耐受性和潜在益处的α特异性PI3K抑制剂。今年6月，罗氏公布的taselisib临床数据也说明了为什么缺乏特异性是有问题的，taselisib最初在II期LORELEI临床研究中治疗ER+/HER2-乳腺癌表现出潜力。然而，在另一项临床研究SANDPIPER中，taselisib仅显示出了非常温和的疗效。罗氏称taselisib具有一个不可接受的毒性，因为该化合物同时也靶向δ和γ亚基。最终，taselisib被放弃，罗氏转而开发更具针对性的RG6114。

       靶向β、δ、γ亚型的其他在研PI3K抑制剂

       过去多年来，诺华在开发PI3K抑制剂方面也经历了很多挫折。例如buparlisib，这是一种Pan-PI3K抑制剂，在乳腺癌临床研究中失败，目前正在探索血液学领域的治疗潜力。诺华从罗氏taselisib的失败中吸取了教训，该公司药物alpelisib在SOLAR-1研究中专门入组了PI3KCA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者。据悉，PI3KCA突变导致了大约30%的HR阳性乳腺癌。

       目前，SOLAR-1研究的完整数据尚未披露，诺华只是透露该研究达到了PFS主要终点，而且副作用与之前的研究一致。不过诺华表示，SOLAR-1的数据已足够强大，可以开始监管文件的讨论。而武田制药正在开发TAK-117联合sapanisertib（一种Torc1/2抑制剂）治疗三阴性乳腺癌，该研究预计将在几年后获得数据，HH-CYH33和RG6114则处于更早的临床阶段。

       值得一提的是，除了α特异性PI3K抑制剂之外，目前也有许多制药公司开发针对β、δ、γ亚型的PI3K抑制剂（见下表）。

       不过，PI3K的β、δ、γ亚型的突变与乳腺癌通常并不相关，主要是在血液病领域。来自吉利德的Zydelig（PI3Kδ抑制剂）和拜耳的Aliqopa（Pan-PI3K抑制剂）已经上市，分别用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。