CAR-T疗法是癌症免疫疗法的明星方案。如何让其更安全、适用于更多的癌症类型？这是科学家们一直在努力的方向。近日，科学家们找到了“小车”——CARs（嵌合抗原受体）介导的信号强度会影响T细胞反应，这一细节有望为开发下一代CAR-T提供新的线索。

       作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，并在体外利用嵌合抗原受体（CAR）进行修饰，使其能够特异性识别癌细胞，最后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。

       虽然CAR-T疗法已经在血液癌上表现出巨大的潜力，但是迄今为止，科学家们依然未能彻底解析CAR-T细胞对抗癌症的生物学途径。他们相信，弄清楚这些通路对于研发下一代CAR-T细胞疗法很重要，有望减少副作用、预防复发，以及应用于实体瘤治疗中。

       8月21日，《ScienceSignaling》期刊发表了这一篇以“Phosphoproteomic analysis ofchimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitativedifferences that affect cell function”为题的研究。来自于FredHutchinson癌症研究中心的科学家们设计了两种不同的CARs，并比较了它们对T细胞的影响差异。他们发现，信号强度是决定T细胞命运的关键因素。

       文章作者、免疫疗法综合研究中心主任StanleyRiddell表示：“当我们2014年开始这项研究时，我们试图了解CAR-T疗法的生物学原理。”

       “小车”

       嵌合抗原受体“小车”是一种修饰T细胞的合成受体，位于T细胞表面的部分负责识别癌细胞，而位于T细胞内的部分由不同的部分组成，其中包括T细胞信号单元——共刺激结构域（a costimulatory domain）。

       在最新的研究中，Stanley Riddell带领团队比较由两种最常用的共刺激结构域构成的不同CARs——CD28、4-1BB的区别。具体而言，他们分析了这两种不同“小车”驱动T细胞、影响T细胞行为以及对抗人类癌细胞有效性的细节。

       他们发现，两种类型的CARs都启动了相同的信号通路，但是信号时间、强度各不相同：

       1） CD28表现出更快、更强的信号活动，而4-1BB则相对更慢、更温和。随后，研究人员以患有淋巴瘤的小鼠为模型证实，修饰有4-1BB的T细胞在清除癌细胞上效率更高。

       2） T细胞中一种信号蛋白Lck会调控CD28 CAR-T小标的信号强度。这意味着，科学家们可以通过操纵这一蛋白来控制CD28的反应。

       3） 4-1BB CAR-T细胞会表达更多与T细胞记忆相关的基因。这表明，4-1BB CAR信号可能有助于延长T细胞寿命并维持其抗癌作用。

       与信号强度较低的CAR-T细胞（中间一列）相比，信号强度较强的CAR-T细胞（右列，红色）对小鼠淋巴瘤细胞的作用较弱。（图片来源：A.I.Salter et al., Science Signaling）

       研究意义

       文章第一作者、医学博士Alex Salter表示：“人们对于T细胞靶向癌细胞很感兴趣，但是对于CARs对T细胞的指示却知之甚少。我们希望弄清楚CARs是如何向T细胞传递指令的。”

       “结果表明，不同的CAR有不同的用途。CD28更快、更强的反应可能对某些癌有力，而反应较慢却更持久的4-1BB则可能对其他癌症有效。” Alex Salter解释道。

       通过质谱分析方法，研究团队对T细胞信号传导中所涉及的蛋白质进行了全面的分析。“我们希望借此开发一套针对T细胞信号传导中磷酸化蛋白的靶向检测，从而推进免疫治疗的发展，为患者开发出更有效的CAR-T细胞疗法。” Stanley Riddell表示道。

       研究人员强调，他们的发现并不意味着某一种CAR相比于其他更好，但是却可以解释为什么一些患者无法受益于对其他患者有效的CAR-T疗法，为什么一些患者会表现出严重的副作用，为什么一些患者会在治疗之后癌症复发……

       下一步，Fred Hutch团队将继续探索如何设计下一代“小车”。