同样的道理，如果你一直感冒了就吃感冒药，那么很快你会发现，过几次之后，也许吃感冒药也已经不能治愈你的感冒，这说明你的身体也许对感冒药产生耐药了。

　　那么同样的耐药情况也会发生在拉米夫定上，拉米夫定抑制乙肝病毒（HBV）的疗效已经得到肯定，但长期应用会导致YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸）变异和停药后反跳。故拉米夫定应用所导致的耐药性是核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中突出的问题，急需探索对策。

　　拉米夫定耐药为什么这样多？

　　有不少原因：

　　①只要204一个位点发生变异就耐药，而恩替卡韦要拉米夫定的2个位点（204和180）再加它自己的至少1个位点（常是202、250或184），才会耐药。如果初治就用恩替卡韦、或由拉米夫定还没有耐药换用恩替卡韦，它在三五年内几乎不耐药（这就是前面第四篇说的"耐药门槛"很高，而拉米夫定很低）；

　　②拉米夫定有天然耐药的，从来没有服用过的人也会耐药，在欧洲有7.8%的乙肝感染者天然耐药，我国有多少不知道；

　　③许多患者只用拉米夫定单药，每年有20%耐药，以此比率递升；单用拉米夫定3年50%、5年近70%的人会耐药。

　　④拉米夫定最早上市，在头5～6年还没有别的核苷类药，过去发生耐药的人积累起来可能有几十万。

　　对于拉米夫定耐药患者，我国《慢性乙型肝炎防治指南》建议加用阿德福韦酯联合治疗，2012年亚太指南和2013年我国耐药专家共识将换用恩替卡韦1.0mg/d也作为可以考虑的治疗方案之一，但不作为优先选择方案。临床研究显示一旦出现拉米夫定耐药后，换用恩替卡韦治疗相比较于联合阿德福韦酯的治疗方案，后续耐药风险更高。对于拉米夫定经治但未出现YMDD耐药变异的患者而言，日本的多个研究以及欧洲的VIRGIL研究都显示早期换用恩替卡韦效果良好。

　　对拉米夫定耐药的乙肝患者的联合用药

　　日本学者为了明确对拉米夫定（3TC）耐药的乙肝患者，长期应用3TC联合阿德福韦酯（ADV）的疗效，进行了专项研究。在该项试验中，研究人员对28例联合用药治疗3TC耐药的乙肝患者了进行了分析，其平均疗程为47个月（范围：9~75个月）。结果显示，在第12、24、36和48个月，HBV DNA病毒应答的阴性检出率(≤2.6log copies/mL)分别为56%, 80%, 86%, 和 92%。在17例乙肝e抗原呈阳性的患者中，e抗原在第12、24、36和48个月转阴的比例分别为24％、25%、、62％和88％。研究人员进一步比较了HBV基因型时发现，B基因型患者出现病毒学反应的速度明显快于C基因型患者（P = 0.0496）。

　　54个月后，1例患者出现病毒学突破，进而对其乙肝病毒序列进行了分析。结果发现，除了rtL180M + M204V的拉米夫定耐药突变外，大多数HBV克隆出现rtA200V突变。而仅在25％的克隆中观察到rtN236T阿德福韦酯耐药突变。体外分析表明，rtA200V突变恢复了rtL180M + M204V突变克隆受损的复制能力并导致其对阿德福韦酯耐药。此外，rtT184S和rtS202C（已知的恩替卡韦耐药突变点）出现在一些rtL180M + M204V而无rtA200V或rtN236T的克隆中。

　　总之，拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗对大多数拉米夫定耐药患者有效，特别是B型乙肝病毒患者。但应注意长期治疗下多药耐药株出现的风险。rtA200V及rtL180M + M204V突变足以导致拉米夫定+阿德福韦酯治疗失败。