Tenofovir Disoproxil Fumarate（TDF）是逆转录酶抑制剂tenofovir的前提药物，主要是被开发用于HIV/AIDS及乙型肝炎的治疗。现有研究已经证明，TDF在很多性能方面优于zidovudine、stavudine等一些现有HIV治疗药物，比如耐药性能更好、半衰期更长，是极具市场前景的一款药物。

　　图一 TDF结构式

　　关于TDF现有较为经典的合成工艺如下图所示。其是使用腺嘌呤4为起始原料，通过与化合物5发生烷基化反应得到中间体HPA（6），而后在碱性条件下与磷酸酯反应得到中间体8，再经水解得到中间体3后与甲酸二酯化合物反应即可得到目标产物TDF。

　　图二 TDF工艺路线

　　但研究人员指出，此工艺虽然可以得到目标产物TDF，但一直以来存在总体收率不高的问题。该工艺初始开发总产率仅为13%，许多研究人员对其做了很多改进研究工作，现有报道的最高产率也就24%。他们指出，该路线最大的局限是第二步得到的中间体8（PPA）很难纯化。

　　基于以上考虑，南非iThemba制药公司再次对该工艺进行了改进，其工作细致到每一步工艺的每一个细节，以下进行简要介绍。

　　对于第一步，原有经典工艺是采用氢氧化钠为催化剂，但收率仅有35%，如下表所示，研究人员在最新的研究中尝试了多种碱性催化剂。令研发人员欣喜的是，他们发现采用碳酸钾为催化剂，可以让产率提升至95%。作为第一步，产率的大大提高使后续反应的进行极为有利。

　　图（表）第一步催化剂探索

　　前面也有提到，对于该工艺改进，最大的挑战就在于第二步。对于该步骤，原有工艺主要有以下几点不足：1，原有工艺中用到的催化剂MTB非常昂贵，不利于工业化生产；2，该工艺对MTB的质量依耐性非常高，大量生产几乎难以达到；3，该反应产生的镁盐副产物非常难以处理。

　　在新的研究中，iThemba制药公司的研发人员对其进行了大量探究。首先研究人员尝试了采用其他碱性催化剂来替换MTB，但遗憾的是，研发人员尝试了了十几种碱性催化剂，但均达不到使用MTB的效果。因此，研发人员只能从其他方向考虑，他们从溶剂、反应时间以及加料顺序等多个方面进行了研究。最终确定，先让HPA及tert-butanol溶解在DCM中，然后缓慢滴加甲基氯化镁，反应半小时后滴加DESMP，如此可取得较好的效果。

　　总的来说，iThemba制药公司的研发人员成功优化了TDF生产工艺。在第一步反应中，通过简单的碱性催化剂的改变，让反应产率大为提高；而对于第二步，最大的优化是避开了使用难以处理的DMF及DMP等溶剂，对于工业化生产，这一点是非常重要的；而且，研究人员发现第二步中使用吉拉德试剂与tert-butanol组合可有效提高转化率。具体的说，新的工艺除了使产率大为提高，在原料及催化剂上也更加经济实惠，反应条件也相对温和，在反应后处理上更是大有改进，是一次适用于工业化生产的成功工艺改进。