新药开发中，追逐第一个同类产品上市，永远是药企的最高目标。第一个上市药物总会享有一定时间的市场独占期，从而迅速占领市场。此外在新技术和新领域中第一个上市吃螃蟹的人，更是长期聚焦在闪光灯下，也会获得更多资本的青睐。然而取得第一并不意味着会在市场上得到认可，作为开创性的新产品总面对诸多未知的挑战，稍不留意就会由先驱变为先烈，而后来者则更有机会踩着先烈的尸骸取得更高的成功率。追逐先发的第一个上市（First-to-Market）还是追求后发"me-better"策略，在药物开发过程中显得更为重要。

       1、先驱变“先烈”，后发者致胜

       在新技术应用于市场之时，第一个撞线者会受到各种青睐，同时也面临着诸多未知的陷阱。在抗体治疗领域中，ADC和双特异性抗体也经历了高潮、低估、重新被追捧的经历。而这个经历也正是作为新技术代表的第一个产品成功上市，上市后市场表现糟糕，后来者再次取得认可的过程。

       1.1 ADC领域

       2000年辉瑞的靶向CD33的ADC药物Mylotarg通过FDA审批用于治疗AML（急性髓细胞样白血病），成为ADC药物历史上的第一个上市产品。作为先驱者Mylotarg并未取得预期的成功，2006-2010年五年间平均年销售额为3300万美元，年销售额几乎没有增长。不但市场表现不尽如人意，临床中安全问题逐渐暴露，最后于2010年6月撤市，悲催的由先驱变成了先烈。

       在Mylotarg撤市一年后的2011年，武田和西雅图制药公司的Adcetris（CD30靶点）成功上市，2013年罗氏基于自家赫赛汀基础上开发的新一代靶向HER2 的ADC药物 Kadcyla成功上市。上市后二者销售额逐年攀升（图1），标志着ADC药物逐步走向成熟。辉瑞公司在分析了前期的临床数据之后重新设定技术方案，Mylotarg也于2017年重新上市获得了新生。

       图1 Adcetris和Kadcyla销售额

       1.2 双特异抗体领域

       在双特异向抗体领域，Removab在2009年被获批上市，成为首个试水者。很可惜上市后的市场表现不尽人意，2010-2012年销售额分别是3.32、4.43、4.54百万美元，随后在市场上便难觅踪影，2017年悄然撤市。Removab由小鼠和大鼠来源的两个母抗体杂交而成，虽然实现了双靶向的目标，但是全鼠源的抗体已经不再是抗体领域的主流。

       Blincyto是Amgen在2012年耗资12亿美元收购Micromet公司后获得的基于BiTE技术的关键产品。2014年被FDA的批准作为Ph染色体阴性前B细胞急性淋巴细胞白血病的二线治疗药物，尽管两个循环的疗程17.8万美元的昂贵费用饱受争议。但是上市后表现并未让人失望，2015和2016年总销售额分别达到 0.77 和1.15亿美元。实现了上市初分析师的预测：每年得销售额至少可以达到1亿美元的目标。看似Blincyto的表现中规中矩，但是已经完全好过成为先烈的Removab，更重要的是Ph染色体阴性前B细胞急性淋巴细胞白血病是一种极罕见的疾病，在全美每年发病人数约6000人左右。目前给人们最多期待的是双特异性抗体家族的第三个成员--2017年获批的用于治疗A型血友病的emicizumab。

       2、争做第一（First-to-Market）还是争做最好（me-better）

       2.1 眼科领域之争

       在眼科领域的竞争中，2005年贝伐单抗（Anti-VEGF-A）首先被批准用于wAMD（湿性老年性黄斑变性），一年后和贝伐单抗来源于同一母抗体的Lucentis--雷珠单抗（Anti-VEGF-A单抗（Fab））被批准上市摘得魁首。随后的五年时间里Lucentis没有遇到挑战者，销售额也不断攀升，成为眼科领域的绝对重磅产品（图2）。2011年，再生元的VEGF抑制剂Eylea（阿柏西普）上市，Lucentis的好日子也一去不返。Eylea是一种VEGFR 1 -D2/VEGFR2 D-Fc融合蛋白，Eylea对VEGF-A、VEGF-B以及PlGF发挥着中和作用。Eylea不但可以同时中和更多的靶点，使用时也更加便利，经过初始5个月连续每月注射一次，随后每两个月（8周）进行检查并注射一次，而Lucentis则需要每月给药一次。对于玻璃体内的眼内注射给药方式而言，注射次数的减少，让病人有了更好的依从性。无论从临床使用效果还是病人的依从性方面，Eylea都完胜lucentis，这种完胜更直观的反应在了市场销售额上面（图2）。

       图2 Lucentis和Eylea销售额

       2.2 现象级的TNF-α靶点

       在靶向药的历史上，TNF-α已经成为传奇。在刚过去的2017年度，全球销售额前十的榜单中，靶向TNF-α的阿达木单抗（adalimumab）、依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）分别占据第一、四和第七把交椅（图3）。作为人鼠嵌合抗体一员的英夫利昔单抗最早在1998年8月上市，两个半月后Fc融合蛋白成员依那西普上市，四年后第一个由噬菌体库筛选得到的全人源抗体阿达木单抗上市。英夫利昔单抗和依那西普上市间隔仅有两个半月，在随后的市场表现中二者也不分伯仲，二者在争抢第一个上市产品的策略中都取得了成功。相比英夫利昔单抗，四年后的阿达木单抗则是不折不扣的"me-better"，在对后的市场表现中，更是一骑绝尘，多年稳坐全球销售额第一的宝座。

       图3 adalimumab、etanercept和infliximab销售额

       从争夺第一个上市策略来说Lucentis、etanercept和infliximab是成功的，很难想象如果没有最初几年的积累，面对Eylea或者阿达木单抗的冲击，他们能占有多少市场甚至能否在市场存活都很困难。从另一方面来说Eylea和阿达木单抗的me-better策略更是成功的，成功摆脱后上市的不利局面，后发制人取得反超，本身就是了不起的成就。

       3、小结

       伴随着医药行业的竞争越来越激烈，针对同一疾病同一个靶点的第一个上市药物和第二、第三个同类药物上市时间间隔已经被大大缩短。1998-2004期间美国FDA批准的第一个和同类中第二个药物时间间隔平均为4.9年，到了2005-2011期间这个时间缩短为 2.5 年。到最近的这个六年，这个时间间隔被进一步的缩短，比如：肿瘤免疫治疗领域Keytruda 在2014年9月被批准后，仅仅经过6个月最大的竞争对手Opdivo就被批准上市；在银屑病领域，Anti-IL-17单克隆抗体Cosentyx在2015年1月被批准，14个月后Taltz也顺利获批；2015年Anti-PCSK的单克隆抗体Praluent和Repatha前后只差一个月获批；2017年最风光的当属CART疗法药物Kymriah和Yescarta的上市时间也仅仅相差2个月。

       产品上市间隔的缩短，使得通过首先上市获得的独占期而带来的优势逐渐减少。在面临多个竞争上市的产品时，做更好的me-better产品，显然会具备更大的优势。但是由于几乎同时开始的研究，也很难留有时间来通过研究竞争对手的缺陷来改善自己的产品。因此追求快速上市，成为必然的选择，无论产品是否最优，作为第一个上市者总能在市场上获得回馈。但是在新领域新技术的使用上，由于先驱产品也时常伴随着高风险的存在。首发产品，也时常被更具竞争力的后来者碾压。面对竞争激烈的第一之争，当无法短期内追随第一的脚步上市时，也许沉下心，好好吸取先驱产品的经验和教训，稳稳的做"me-better"是更好的选择。

       作者简介：南郭先生，博士研究生，立足免疫学领域，多年从事疫苗及抗体药物的研究；曾参与微针疫苗经皮给药系统研究、治疗型乙肝疫苗的基础研究等。现坚持生物医药领域的研究工作，专注于抗体药物，对免疫治疗和双特异性抗体领域有深入研究。