药物的发现以及研究总是和人类与自身各种疾病作斗争的历程相伴相随。其中，有些药物在历史的长河中被逐渐取代，有的药物则随着人们的认知，不断带给人们新的惊喜。比如近年来不断被"解锁"新技能的阿司匹林，比如心血管疾病用药心得安（普萘洛尔）在婴幼儿血管瘤治疗领域已成为绝对主力。今天要介绍的药物--西罗莫司，就是这样一种正在被人们完善认识，开发出新的治疗适应症的药物，可谓"跨界"新星。

       1. 背景概述

       西罗莫司（Sirolomus），原称雷帕霉素（Rapamycin Rapamune，RPM）是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easier岛土壤样品中分离的吸水链霉菌（Streptomyceshygroscopieus）所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯类抗生素化合物。起初被作为低毒性的抗真菌药物,1977年发现具有免疫抑制作用,1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用,从动物实验及临床应用的效果看，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。与环孢素相比，西罗莫司口服液的剂量更小（每次仅需服2～3mg）、抗排异作用更强，且副作用更少，故西罗莫司自上市以后，迅速成为世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制剂（特别是肾移植）。西罗莫司是一种由磷酸肌醇-3-激酶调节的丝氨酸/苏氨酸激酶，是mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂。而mTOR是许多细胞过程的控制蛋白，包括血管生成和细胞合成，使其成为抑制重度血管肿瘤的合理靶点。近期，在多项涉及脉管畸形和难治性血管肿瘤的临床研究报道中，西罗莫司被证明在血管和淋巴增生性疾病中作用显著。

       2. 为KHE患儿带来福音

       卡波西样血管内皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma ，KHE）是一种婴幼儿真性血管肿瘤，可以发生在四肢、头颈、腹腔脏器、纵隔等身体各个部位。其特征是存在大量的由梭形内皮细胞束组成的血管结构，渗透到周围软组织，形成边界不规则的结节，虽然病理学上为良性，但具有局部侵袭性，尤其是病变位于纵隔和重要的腹腔脏器时，治疗较为棘手。当伴有消耗性凝血病，即Kasabach-Merritt综合征(KMS)时，有相当的致死或致残风险。有文献统计，约有50%-60%的KHE会伴有KMS，尤其是病变位于腹腔或胸腔，直径>10cm时。其病理机制是病变区域淋巴管血管生成，大量捕获循环中的血小板，血小板在血管内凝集，凝血级联被异常激活。血象上表现为血小板计数和血红蛋白减少，凝血酶原时间(Pt)延长，部分凝血活酶时间(APTT)减少，纤维蛋白原减少。这种消耗性的凝血恶性循环，往往使病变迅速增大，全身出血倾向，导致病情恶化。以往的治疗经验，推荐类固醇+长春新碱作为标准的治疗方案，但是有30%-40%的患者无效或者不能完全缓解。近期，有研究者报道了一名9个月大的KHE合并KMS的患儿，治疗起始即采用类固醇、长春新碱联合西罗莫司，在完成初期6-8周的治疗后，类固醇和长春新碱不再给药，西罗莫司一直用于每日口服维持治疗达20个月（至文章发表时）。治疗15天后血小板计数由9×109/L增加到>50×109/L，4个月后恢复正常(>150×109/L),腹部MR复查显示1、9、16个月时肿物逐渐缩小。该文章还回顾复习了42篇相关文献，结果表明，在复发性或难治性的KHE患儿中，如果有机会使用西罗莫司进行治疗，可以显著改善预后。在另一篇文章中，西罗莫司作为起始和唯一的药物，用于8名患儿的治疗。8名患儿中，3人患有KHE，5人有KHE合并KMS。治疗前除一位患儿因血小板过低接受过血液输注治疗外，所有患儿都未接受其他药物或治疗手段。结果表明，所有患儿病变范围都有显著减小，合并KMS的患儿血象恢复正常。停药时间6-22个月，病变大小稳定无复发。该研究的经验表明，不论是否伴有KMS，西罗莫司可以作为KHE基础和唯一的药物治疗方案。

       3. 在脉管畸形疾病中的作用

       除了在真性血管肿瘤中作用显著外，西罗莫司因其抑制淋巴管血管生成的作用，也被研究者们试用于复杂的脉管畸形病变中。近期有报道收集了35例常规治疗后无效的脉管畸形患者，包括13例淋巴管瘤病，1例卡波西样淋巴管瘤病，11例大囊型淋巴管畸形，2例淋巴水肿，4例静脉畸形，4例侵袭性动静脉畸形。在给予这些患者西罗莫司治疗后，除了全部4例动静脉畸形和唯一的1例卡波西样淋巴管瘤病治疗无效外，其余脉管畸形类疾病皆显示对西罗莫司治疗有反应。表现为体检和影像学上病变的减小，以及临床症状改善，未出现有患者用药后症状加重的情况。西罗莫司无疑为常规治疗方案无效的难治性脉管畸形提供了新的选择。

       4. 安全性及副作用

       目前，西罗莫司在血管肿瘤和脉管畸形疾病中的使用剂量，大多参照抗肾移植排异反应的使用剂量，0.8mg/m2/12h或者2-3mg/m2/24h,血药浓度达到并维持在7-15ng/ml。其潜在的副作用和不良反应与用于器官移植抗免疫排斥反应类似。在目前已报道的文章中，最长使用时间为20-22个月，患儿未见明显不良反应。多数患者，即便是婴幼儿，对西罗莫司耐受良好。有报道中有2例患儿出现口腔炎的情况，因为持续时间较长，不得不停药，并在停药后逐渐恢复。无与副作用相关的死亡病例报道。与激素类固醇相比，无生长迟缓和库欣氏综合症风险。一项旨在比较西罗莫司和长春新碱在治疗KHE中的作用和不良反应的II期随机对照试验正在进行中。

       5. 展望

       西罗莫司在脉管异常类疾病中已显示了良好的应用前景。目前多数研究为回顾性经验总结，未来尚需要更大规模的II期、III期前瞻性研究，来确定治疗剂量和合理的用药时长。另外，尚需要扩大样本量和延长随访时间，以确定西罗莫司对诸如动静脉畸形或卡波西样淋巴管瘤病的治疗效果以及随生长发育可能出现的不良反应。这些试验有的已经在进行当中。

       参考文献：

       1.Matteo Chinello, Daniela Di Carlo,et al.Successful Management of Kaposiform Hemangioendothelioma with Long-Term Sirolimus Treatment: a Case Report and Review of the Literature.Mediterr J Hematol Infect Dis 2018; 10; e2018043

       2.Wang,et al.Sirolimus as initial therapy for kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma.Pediatric Dermatology. 2018;1-4.

       3.Paloma Triana,Mariela Dore,et al.Sirolimus in the Treatment of Vascular Anomalies.Eur J Pediatr Surg. 2017 Feb;27(1):86-90.